[发明专利]2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑(2‑碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法。采用2‑芳基喹唑啉作为反应底物，使其与碘代丁二酰亚胺在二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体/六氟锑酸银的催化作用下，经碳氢键活化碘化过程，反应温度为85℃，反应时间为1～2小时而得到。本发明的制备方法收率较高，反应的化学选择性优秀，反应条件温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、本发明所公开的产物均为新化合物，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备。所得产物具有良好的应用价值以及潜在的生物活性。

技术领域

本发明涉及喹唑啉类化合物的制备方法，具体地指2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法。

背景技术

喹唑啉类化合物大量存在于天然产物中，因其具有优良的药物活性，已成为一类具有较高研究价值的杂环化合物。它们可以作为酪氨酸激酶和细胞磷酸化酶抑制剂，也可以用于制备镇静药物的配体和中枢神经系统(CNS)中GABA的受体。大量的探索及研究表明含喹唑啉骨架的杂环化合物还具有抗肿瘤、抗疟疾、抗病毒、抗痉挛、抗微生物、杀菌消炎、杀虫、治疗糖尿病等功效。

自从上世纪四十年代发现了喹唑啉化合物具有抗疟药效以后，人们还发现该类化合物在治疗高血压、焦虑、恐慌症等方面也有很好的疗效，还可以作为酪氨酸激酶抑制剂对乳腺癌及恶性肿瘤等起到抑制作用。此外，降血压药哌唑嗪(式a)、抗癌药物吉非替尼(式b)、杀菌剂丙氧喹啉(式c)、抗恶性肿瘤的拉帕替尼(式d)、杀螨剂喹螨醚(式e)和常山碱(式f)等化合物的分子中都含有喹唑啉骨架。最近研究发现，多芳环取代的喹唑啉类化合物还有希望作为有机小分子探针，用于阿尔茨海默病等神经退化疾病的诊断、分类、程度的分析和治疗等。

鉴于该类化合物所具有的良好生物活性及其在各行业中的广泛应用，科研工作者一直致力于对该类化合物的结构修饰及构效关系进行探索，以期筛选出高效、低毒或无毒副作用的喹唑啉骨架类药物分子。

因此，对喹唑啉衍生物进行功能团化，具有深远的合成意义和应用价值。在金属钯的催化下可以在喹唑啉4位进行烯基化，但是利用过渡金属催化2-芳基喹唑啉在2位芳基的邻位进行区域选择性碘化反应是没见过报道的。对喹唑啉进行官能团化的文章很多，不同的官能团反应的位点也不尽相同，这是由不同催化体系的反应机理不同所导致的。

传统碘化反应机理是简单的亲电取代反应，反应一般发生在富电子位点，具有多位点取代反应特性，反应产物多样，产品杂、难以分离。

为了拓展新型反应类型，本发明通过对文献的调研和实验探索提供一种新型碘化喹唑啉化合物的制备方法，采用了催化剂、助剂等多种试剂的组合而促进了2-芳基喹唑啉的2位芳基邻位选择性碘化反应的进行，获得了高收率的显著效果，碘化物能作为发展喹唑啉衍生物的良好底物，对拓展喹唑啉化合物库具有深远的意义，表现出良好的市场前景。

发明内容

本发明目的在于采用2-芳基喹唑啉的邻位选择性碘化，提供新的2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法，该方法反应条件温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯，可适合于较大规模的制备。

本发明提供如通式I所示的2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物，通式I如下：

其中，R₁、R₂为选自H、CH₃、OCH₃、F、Cl或CF₃；

R₃为苯基或卤取代的苯基或者羟基。

本发明中，所述通式I的2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物特别优选下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

4-羟基-2-(2-碘-6-甲苯)-喹唑啉