[发明专利]一种普瑞巴林的制备方法

说明书

本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：(1)在氢氧化钠水溶液中，(R)‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸与次氯酸钠水溶液进行氧化反应后得反应液Ⅰ；(2)反应液Ⅰ经冷却后加入还原剂，破坏次氯酸钠后，升温反应得反应液Ⅱ；(3)反应液II中加入催化剂，通入氢气进行还原反应，过滤后得滤液I；(4)滤液I中加入浓盐酸，经搅拌、过滤，得固体湿品；(5)固体湿品加入到异丙醇和水中，升温搅拌溶清，过滤，滤液经降温、搅拌、过滤，滤饼干燥后即得普瑞巴林。该制备方法工艺过程简单、对杂质控制效果好，适宜于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种普瑞巴林的制备方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin，商品名Lyrica)是由Warner-Lambert公司开发的新型C-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，2003年8月由辉瑞(Pfizer)公司在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病(DPN)引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。

普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构类似物，但抗癫痫作用与GABAA或GABAB受体无关，也与其他GABA受体相关的药物靶点无关。普瑞巴林对钠通道没有直接作用，它通过转运亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜，特异性和P/Q型电压门控钙通道α22δ亚单位结合；可减少钙离子内流，减少人类脑皮质切片的去甲肾上腺素释放,使过度兴奋的神经元恢复正常状态。在鼠的海马细胞中,普瑞巴林还可以延长ATP依赖性钾离子通道的开放时间。经颅磁刺激的研究提示，普瑞巴林对运动皮层的作用与GABA再摄取抑制剂相似。

目前，已有多篇专利报道了普瑞巴林的制备方法，例如美国专利U.S.5656793以及国际公开号为WO2006/122258，WO2006/122255和WO2006/121557的专利申请。在这些专利申请中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴和碱金属氢氧化物的作用下发生霍夫曼重排得到普瑞巴林，反应式如下：

然而，该制备方法不太适合于工业操作，因为制备过程中需要使用单质溴，单质溴的毒性很大并且腐蚀性强；并且，该过程会伴随着较多副产物生成，从而有可能在最终产物中引入杂质。而在药物领域，杂质的存在会对药物配方的安全性和稳定性带来不利的影响。

在上述制备方法的基础上，Hoekstra等人报道了采用次氯酸钠或者次溴酸钠代替液溴的制备方法(“Organic Process Research&Development”，1997,1,26-38)，但是该制备方法的转化率很低。

次溴酸盐不能直接从市场收购得，需要先用溴素和氢氧化钠反应进行制备。大量溴的操作需要特殊的设备和操作方法并且难以保证绝对安全。次溴酸盐可以采用便宜的工业试剂次氯酸钠代替，采用次氯酸的方法已经在工业上得到数家公司的应用，但是仍然存在一些工业上的问题。例如：次氯酸钠不稳定，在温度稍高的环境下浓度会逐渐改变，因此，如果需要将次氯酸钠保存在冷藏的环境中，否则难以控制准确的浓度；此外，浓度改变并不是唯一的问题，即使经过了准确的分析以精确地控制投料量，使用存放过久的次氯酸钠进行反应仍然会导致产品的品质降低。

因此，亟需提供一种改进的制备普瑞巴林的工艺，该工艺适合于工业化生产，避免溴素的使用并且产生的杂质少。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种普瑞巴林的制备方法，该制备方法工艺过程简单、对杂质控制效果好，适宜于大规模工业化生产。

一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：

(1)在氢氧化钠水溶液中，(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液进行氧化反应后得反应液Ⅰ；