[发明专利]苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其组合物和应用

说明书

本发明涉及一种如式(1)所示的3‑[(7‑氯喹啉‑4‑氨基)丁胺基]‑7‑取代‑苯并[e][1,2,4]三嗪‑1‑氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物：R¹选自氢、羟基、C₁‑C₆烷基、氟、氯和溴；R²选自氢、C₁‑C₁₂烷基或羟基；R³选自氢、C₁‑C₁₂烷基或羟基。本发明还提供了一种组合物，包括式(1)所示的3‑[(7‑氯喹啉‑4‑氨基)丁胺基]‑7‑取代‑苯并[e][1,2,4]三嗪‑1‑氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和药学上可接受的辅料：其中，R¹选自氢、羟基、C₁‑C₆烷基、氟、氯或溴；R²选自氢、C₁‑C₁₂烷基或羟基；R³选自氢、C₁‑C₁₂烷基或羟基。本发明还要求保护3‑[(7‑氯喹啉‑4‑氨基)丁胺基]‑7‑取代‑苯并[e][1,2,4]三嗪‑1‑氧衍生物，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药学领域，尤其涉及一种苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其组合物和应用。

背景技术

癌症严重危害人类的生命与健康，是全球最大的公共卫生问题之一。全世界每年新增的癌症患者超过1400万，每年因癌症死亡的人超过820万。我国每年癌症发病和死亡人数分别超过430万和280万人，形势严峻。恶性肿瘤(也称为癌症)主要是因细胞增殖机制失调而妨碍正常细胞功能的疾病，可能局部侵润正常组织并经由淋巴系统、体内循环系统而转移到其他部位。具有对抑制生长信号不敏感、不受生长信号控制而无限增殖的特点，具有抵抗凋亡、促进血管生成、侵袭和迁移的能力。

细胞自噬是细胞在营养剥夺或者外界压力的条件下，降解自身的细胞器(如内质网，线粒体等)或者蛋白聚集体，以维持自身能量和物质代谢的过程。在哺乳动物细胞中，诱导自噬的一般分子机理为：在饥饿或者外界压力条件下，各种信号汇聚在mTORC1引起mTORC1从ULK复合物上解离，使得ULK高度磷酸化，接着磷酸化Ambra1，使得Beclin1-Ambra1-PIK3C3复合物从微管转移到内质网，构成自噬体的核心。然后Atg5-Atg12复合物以及LC3完成自噬泡的延伸，成熟的自噬泡与溶酶体相结合完成降解。一般认为自噬是细胞对于环境变化的有效反应，对细胞的存活和死亡起着举足轻重的作用，目前研究表明自噬与人类的多种疾病，尤其是恶性肿瘤存在密切关系。

自噬与肿瘤细胞死亡的关系目前还不十分清楚。有研究表明，自噬是细胞死亡的一种方式，与凋亡相似，被命名为Ⅱ型程序化细胞死亡。抑制自噬的发生将诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤的发生。

氯喹是一种已经广泛应用的抗疟疾药物，研究表明氯喹通过提高溶酶体pH值、抑制自噬体和溶酶体的融合以及自噬溶酶体内蛋白的降解，是一种自噬抑制剂。Amaradi等发现5μmol/L的氯喹可以抑制自噬降解机制，促进p53介导的肿瘤细胞凋亡(J.Clin.Invest.2007,117:326-336)；Maclean等认为高浓度的氯喹(50μmol/L)可直接导致肿瘤细胞死亡(J Clin Invest,2008,118:79-88)；Chaachouay研究发现用3-甲基腺嘌呤(3-MA)和氯喹抑制辐射抗性的乳腺癌细胞MDA-MB-231可以提高辐射敏感性(RadiotherOncol,2011,99:287-292)。氯喹作为自噬抑制剂已与多种化疗药形成联合治疗药物，并已进入临床I/II实验阶段。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧衍生物及其组合物和应用，采用苯并[e][1,2,4]三嗪-1-氧化物在细胞内产生自由基激活细胞自噬，结合氯喹类自噬抑制剂对细胞自噬信号通路进行抑制，从而触发细胞凋亡，实现杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的目的。