[发明专利]3;4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法

说明书

本发明提供一种3,4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲酸的合成方法，以3,4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲醛为原料，精心选择特定比例的亚氯酸钠与双氧水组合形成的复合氧化剂，再结合特定的溶剂与反应温度，成功制备3,4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲酸；反应避免了高污染物高锰酸钾的使用，解决了污染严重的问题；同时反应过程温和（不超过60℃），安全性高，且没有使用特定的设备，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(CAS号23680-84-4)，是甲磺酸多拉唑嗪(前列腺增生药物)、盐酸哌唑嗪(治疗高血压)、盐酸特拉唑嗪(治疗高血压)、盐酸布拉唑嗪(治疗轻中度原发性高血压)、阿呋唑嗪(治疗前列腺增生)等唑嗪类药物的重要的中间体。

工业上，2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉主要由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸合成而来，3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸结构如下：

目前，3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸主要由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛通过高锰酸钾或者双氧水氧化制得。事实上，通过高锰酸钾氧化制备(J.Sedelmeier,S.V.Ley,I.R.Baxendale,M.Baumann,Org.Lett.,2010,12,3618-3621.)会产生大量锰渣，不仅浪费资源，还会造成严重的环境污染，工业化难度大；而通过双氧水氧化(CN101353328A)制备，反应剧烈，反应过程不易控制，容易引起安全事故，工业化难度大。探索一种安全性高、成本低廉、适合工业化的制备3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的方法十分必要。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法。

本发明的目的是这样实现的：

3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛为原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，其特征在于：所述氧化反应的氧化剂为亚氯酸钠与双氧水的组合物，其中亚氯酸钠与双氧水物质的量之比为1.3:1.0～2.4。

其反应式如下：

上述反应的溶剂为水、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醇(IPA)中的一种或几种组合。

为了提高上述合成方法的收率与纯度，上述反应温度为20～60℃；优选40～60℃。

为了兼顾收率、纯度与反应时间，上述亚氯酸钠：双氧水(物质的量之比)为1.3:1.8～2.4；优选1.3:2.0～2.4。

实验过程中发现，使用水作为反应介质(溶剂)，其收率远远低于有机溶剂(如乙醇、甲醇或二氯甲烷)做反应介质。从经济成本考虑，使用水作为反应介质，在达到相同效果的情况下，无疑是最经济的。为了尽可能的降低成本，考虑使用水和有机溶剂的混合溶液作为反应介质；然而实验结果表明，一旦控制不好，不仅出现收率偏低的问题，还会导致反应容器中产生大量泡沫，不仅影响反应的进行，更是给产物的分离带来更大的麻烦；同时会影响产物的色泽。发明人经过大量实验，反复研究后发现，水与甲醇的体积比为2:2～3，可以有效避免泡沫的产生，工业化生产更为顺利。

具体的，上述3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛为原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，采用以下合成路线：