[发明专利]右旋柠檬烯在制备治疗非吸烟肺癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物新用途领域，更具体地讲，涉及右旋柠檬烯在制备治疗非吸烟肺癌药物中的应用。

背景技术

肺癌目前是世界范围内发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，与其他癌症相比，其5年生存率只有15％。按照肺癌的流行病学特征分类，尽管以往研究表明，吸烟是公认的与肺癌相关的风险因素，然而越来越多的研究表明，非吸烟肺癌的发病率呈现出逐年上升的趋势。近年来，虢毅等人在“非吸烟型肺癌分子遗传学研究”的文献中表明，在全球癌症致死原因中，非吸烟型肺癌(Lung cancer in the never smokers,LCINS)占据前列。2007年，Wakelee HA等人在题目为“Lung cancer incidence in never smokers.”的文献中综合分析了6个对于非吸烟型肺癌的长期队列研究，结果指出，女性非吸烟肺癌的发病率为14.4-20.8/10万人年，男性发病率为4.8-13.7/10万人年，并且非吸烟型肺癌是重要的公共卫生问题，有待于发现其生物学与病因学特征。在中国，女性中吸烟率较低，仅有2.4％，但据2011年统计，女性肺癌的患病率却已达164721人，其中非吸烟肺癌占女性总肺癌患病率的比例高达53％。Lindsey A.Torre等人的研究表明，女性非吸烟肺癌可能与空气污染有关。而PM2.5造成的空气污染的现状与肺癌发病的关系近几年来备受关注。此外，本课题组也曾对1981-2005年城市400万居民的肺癌发病死亡情况进行研究，不仅发现了男性、女性肺癌发病率随时间呈显著增长的趋势，也发现了青年女性的非吸烟肺癌标化发病率显著上升。近年来发现，非吸烟肺癌的发病年龄正趋于年轻化。如不能及时治疗与控制，非吸烟肺癌将急速恶化，肺部细胞组织发生纤维化，导致吸功能障碍，呼吸困难，患者出现胸闷、气短、胸痛、胸水、干咳不止、甚至咳血等症状，生活质量明显降低。尽管其病因尚不明确，但早期诊断、及时治疗是减少其死亡率的希望所在。

女性非吸烟肺癌多为非小细胞肺癌，目前已知应用于非小细胞肺癌治疗的分子靶向药物主要有：表皮生长因子受体—酪氨酸激酶拮抗剂；抗表皮生长因子受体的单克隆抗体，如西妥昔单抗；抗肿瘤血管生成的药物和抗体，如血管内皮抑素、贝伐单抗；多种激酶抑制剂，如索拉非尼等。但因以上药物价格昂贵、缺少统一规范的突变检测等原因使之难以临床推广应用。此外，一些新的治疗方案会在治疗早期出现耐药。小细胞肺癌恶性程度高，预后不良，而术后胸腔内复发是主要复发模式，严重降低了患者生存率。因此发现对于非吸烟肺癌有效的治疗措施是主要的攻关难题，其中若能够发现有助于改善非吸烟肺癌病情的辅助治疗药物，将有助于提高癌症治疗效果与癌症生存率。选择合适的辅助治疗药物也将有望提高主要治疗方案的疗效，增强患者的治疗信心。

右旋柠檬烯化学名称缩写:(R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己烯；化学物质登录号(CAS号):5989-27-5。右旋柠檬烯是为从中药橘皮中提取的有效单体成分，是一种天然单萜类化合物，广泛存在于柑橘、蔬菜及香料中，是柑橘精油的主要成分，具有消炎、减痛、抗氧化等作用。右旋柠檬烯被美国食品和药物管理局(FDA)定义为一般公认安全级添加剂，被美国食用香料与提取物制造商协会(FEMA)批准食用。右旋柠檬烯的原料分布广泛，成本相对低廉。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供右旋柠檬烯在制备治疗非吸烟肺癌药物中的应用。

为实现以上目的，本发明公开以下技术方案：右旋柠檬烯在制备治疗非吸烟肺癌药物中的应用。

作为一个优选方案，所述非吸烟肺癌为PM2.5诱导的非吸烟肺癌。

本研究中除阐明右旋柠檬烯对广义非吸烟肺癌模型的改善作用以外，选择近年来备受关注的空气PM2.5污染所致的非吸烟肺癌。

本发明的优点在于：右旋柠檬烯可以降低裸鼠肿瘤的生长速度，减少非吸烟肺癌的成瘤个数，从而对非吸烟肺癌具有一定的改善作用。此外，右旋柠檬烯可有效抑制肺癌细胞的增殖，降低非吸烟肺癌细胞的转移、侵袭能力，促进细胞凋亡，提示右旋柠檬烯对非吸烟肺癌病情具有较好的改善作用，为临床辅助治疗非吸烟肺癌提供了新选择。对于PM2.5诱导的非吸烟肺癌细胞侵袭、迁移增加，对此实施右旋柠檬烯干预，可显著降低肿瘤细胞的细胞侵袭、迁移能量。此外，右旋柠檬烯干预可显著降低PM2.5诱导的自噬相关基因(lc3)的表达水平，并降低癌症发展相关的促癌lncRNA loc146880、rcc2-as的表达水平。此外，我们研究也发现，右旋柠檬烯对于PM2.5诱导的非吸烟肺癌可能发挥了与NAC相似的抗氧化作用。