[发明专利]一种酸溶型壳聚糖铋及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种酸溶型壳聚糖铋及其制备方法，是将壳聚糖溶于弱酸性水溶液形成壳聚糖酸式盐的水溶胶，将铋盐溶于含有多元醇的水或酸性水溶液中得到溶解澄清的铋溶液，将所述溶解澄清的铋溶液加入壳聚糖酸式盐的水溶胶中搅拌均匀，调节pH值至近中性或加入有机溶剂析出凝胶，压滤、干燥得到壳聚糖铋或壳聚糖铋的酸式盐。本发明制备的壳聚糖铋或壳聚糖铋的酸式盐具有酸溶液中的高溶解性和稳定性、高铋含量、胃黏膜表面的高黏附性的特点，有利于壳聚糖铋长时间、高浓度黏附于胃黏膜溃疡表面，提高铋的杀灭Hp和胃黏膜保护作用，可以作为胃及十二指肠溃疡的治疗制剂应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于预防和治疗胃肠道疾病、保护胃黏膜的铋制剂，特别是一种具有酸溶解性的高分子铋制剂的制备方法。

背景技术

铋盐作为医药应用已有200多年历史，早期曾用于治疗梅毒和皮肤病，近代则主要用于治疗消化道疾病(于学敏, 冯辉, 杨慧荣, 王振南, 韩青, 于洋. 铋盐类药物的研发及在Hp根除治疗中的应用[J]. 中国药事, 2012, 04, 394-403.)。现代药理学研究认为，铋剂可以治疗胃溃疡主要源于两个方面的机理：1)形成坚固的铋膜保护胃黏膜；2)铋直接杀灭幽门螺旋杆菌(Hp)。

目前市场上的含铋制剂按配体分子量大小可分为两类。一类是以小分子作为配体阴离子的含铋化合物，如胶体枸橼酸铋钾、次水杨酸铋、没食子酸铋、次碳酸铋、次硝酸铋等等。另一类是含有高分子化合物的含铋制剂，如胶体果胶铋(CN 1088437Ａ)、羧甲基壳聚糖铋(CN 1513882A，CN 1624003A)、海藻酸铋(CN 102558383A)、透明质酸铋(CN 1765937A)等。相较于小分子铋剂，高分子铋剂具有两个明显优点：1)高分子与铋结合后，提高了铋在胃黏膜表面的黏附量，使胃黏膜表面局部的铋浓度升高，并且延长作用时间；2)天然高分子自身对胃黏膜也具有保护作用，可以与铋达到协同保护胃黏膜的功效。

现代医学理论认为胃溃疡的根本原因在于Hp的致病作用。但Hp并不容易被杀灭。如胶体枸橼酸铋钾杀灭Hp的半数致死浓度(LD₅₀)为100mg/L(Sarosiek, J.; Bilski, J.;et al. Colloidal Bismuth Subcitrate (De-Nol) Inhibits Degradation of GastricMucus by Campylobacter pylori Protease. The American Journal ofGastroenterology, 1989, 84(5), 506-510.)，这就要求在胃黏膜表面局部要形成高铋浓度。

壳聚糖作为碱性高分子多糖，可以溶解在胃酸环境中，形成的胶体溶液有中和胃酸和胃黏膜保护作用(周晚霞等, 壳聚糖对大鼠胃损伤时黏膜的保护作用, 中国生化药物杂志, 2009, 30(5), 326-327；吕实波等, 壳聚糖保护胃黏膜作用的实验研究, 预防医学文献信息, 2002, 8(4), 429-430.)。徐明等(徐明, 王玉美, 梁佳玉, 邝荔香, 杨雁, 赵新民. 壳聚糖铋对大鼠胃溃疡模型的影响[J]. 安徽医药, 2006, 10(5), 328-329.)也报道了壳聚糖铋对胃黏膜的保护作用，但没有记录壳聚糖铋的具体合成方法。

CN 101654529Ａ公开了一种壳聚糖和/或其衍生物金属复合物的制备方法及应用，其中包括一种在溶液中合成壳聚糖铋的方法，具体是将壳聚糖和/或壳聚糖衍生物溶于水或弱酸性水溶液中，取锌的化合物和/或银的化合物和/或铋的化合物及稀土金属化合物，配成水溶液加入前述溶液中并剧烈搅拌，再加入有机溶剂沉淀脱水，干燥制成壳聚糖和/或其衍生物金属复合物。