[发明专利]氨噻肟酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氨噻肟酸乙酯的合成技术领域，尤其涉及一种氨噻肟酸乙酯的制备方法。

背景技术

氨噻肟酸乙酯，化学名称（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯， 是合成β-内酰胺类抗生素头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他美等多种头孢药物产品等的重要侧链中间体。目前，氨噻肟酸乙酯的工业生产较为成熟， 但传统路线、工艺中仍存在较多问题，如合成工艺中往往存在单元操作复杂，各步反应处理多需采用乙酸乙酯萃取，再经干燥、蒸发溶剂等操作，不利于生产的应用，且总收率较低等缺点；另外，降低生产成本是工业生产面临的主要问题；虽然现有技术报道了一些对氨噻肟酸乙酯合成路线的优化，但这些优化方法常只适于实验室操作，难以进行大规模工业生产，且对于生产成本的降低并没有显著改善。

发明内容

为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种氨噻肟酸乙酯的制备方法，该方法中各步反应在同一反应器中连续进行，不需经过萃取分离处理，适用于工业生产，能显著提高生产收率，降低生产成本。

为实现上述目的，本发明的氨噻肟酸乙酯的制备方法，是以乙酰乙酸乙酯为原料，在同一反应器中，依次经过肟化反应、甲基化反应、溴化反应和环合反应，制得氨噻肟酸乙酯；该方法包括以下步骤：

a、肟化反应：向原料乙酰乙酸乙酯加入反应溶剂，再加入肟化剂，在温度-5 ~5°C下进行肟化反应2~4小时，制得的反应溶液为肟化物，所述肟化剂为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯或亚硝酸异丙酯中的任意一种；

b、甲基化反应：向肟化物中加入甲基化剂，并加入相转移催化剂和缚酸剂碳酸钾，在温度8~15°C下进行甲基化反应4~6小时，然后离心过滤，调滤液pH至4.5-5.0，所得滤液为甲基化物；所述甲基化剂为硫酸二甲酯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇600、18冠醚6、15冠醚5中的至少一种。

c、溴化反应：向甲基化物中加入溴素，边加溴素边通入氯气，控制溴素的加入速度为1.5~3kg/hr，氯气的通入速度为1~3kg/hr，在温度20~50°C下进行溴化反应，待甲基化物的液相纯度<5%，停止反应，得到的反应液为溴化物；

d、环合反应：将硫脲加入到用水稀释的反应溶剂中，再加入缚酸剂醋酸钠，然后滴加溴化物，溴化物持续滴加3~4小时，在温度20~30℃下保温1~3小时，进行环合反应，最后将反应液抽滤、洗涤，得到固体氨噻肟酸乙酯；

所述各反应中的反应溶剂相同，均为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。

本发明的氨噻肟酸乙酯制备方法，是以乙酰乙酸乙酯为原料，采用将乙酰乙酸乙酯依次进行肟化、甲基化、溴化和环合反应得到氨噻肟酸乙酯，由于各步反应之间特定顺序的组合和反应物、反应条件的限定，使不同反应之间不需要进行萃取分离处理就能够在同一反应器中连续进行，而且反应中只使用一种溶剂，极大简化了中间产物及产品的提纯处理，减少了因萃取、蒸发溶剂等提纯操作对中间产物稳定性、收率及产品收率的影响，从而显著提高产品收率，降低生产成本，适用于工业化大规模生产应用。

作为对上述方式的进一步限定，所述肟化反应中原料乙酰乙酸乙酯：反应溶剂：肟化剂的用量配比为100g：（50~150）ml：（40~70）g。

作为对上述方式的进一步限定，所述甲基化反应中原料甲基化剂：碳酸钾：相转移催化剂：乙酰乙酸乙酯的用量配比为（120~146）g：（160~170）g：（5~10）g：100g。

作为对上述方式的进一步限定，所述溴化反应中原料溴素：氯气：乙酰乙酸乙酯的用量配比为 （50~60）g：（25~35）g：100g。

作为对上述方式的进一步限定，所述环合反应中原料硫脲：稀释的反应溶剂：醋酸钠：乙酰乙酸乙酯的用量配比为（45~75）g：（300~600）ml：（50~80）g：100g；所述稀释的反应溶剂中反应溶剂与水的配比为1:（2.5~4）。

本发明进一步限定制备方法中各步反应的物质配比，使各步反应能够在促进反应转化率、控制副反应、保证反应安全等方面达到最优，从而显著提高反应收率，降低生产成本。