[发明专利]一种生物素中间体的提纯方法

说明书

本发明公开了一种生物素中间体的提纯方法，可以使其衍生物(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑4‑烯‑四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2(3H)‑酮‑4‑正戊酸酯产生针状结晶，去除杂质，将(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑4‑烯‑四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2(3H)‑酮‑4‑正戊酸的含量提高到95％以上。该方法也可作为难于结晶的一元羧酸且不具有芳香性的非结晶性有机酸结晶除杂的可选方法。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的提纯方法。

背景技术

生物素又称维生素H、辅酶R，是水溶性维生素，也属于维生素B族。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。

生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸是合成生物素的一种关键的中间体，长期以来文献报道其性状都是在常温下呈半固体膏状，难以结晶，其含量最高只能达到95％以下，导致部分杂质无法去除，影响后步工序的生产和质量。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种难于结晶的生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的结晶提纯的方法，可以使其酯化物产生高纯度针状结晶。将该难于结晶的生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸,采用衍生物结晶方法将其衍生物结晶，可去除大部分杂质，制得含量大于95％的(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸。该方法也可作为难于结晶的一元羧酸且不具有芳香性的非结晶性有机酸结晶除杂的可选方法。

本发明技术方案如下：

一种生物素中间体的提纯方法，包括以下步骤：

1)将生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸粗品溶解于过量烷基醇中，加入催化剂浓硫酸，加热，进行酯化反应，生成(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸酯；所述烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或者丁醇；

2)将(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸酯采用混合溶剂冷却结晶；将所得结晶过滤并收集后加入稀硫酸将酯化物水解得到生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸纯品。

所述生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸粗品其性状是难于结晶的含有戊酸侧链且不具有芳香性的一元羧酸，具有一定的亲水性和亲脂性,常温下呈半固体膏状。

进一步地，所述粗品中生物素中间体(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-烯-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的含量为80-95％。

进一步地，所述粗品与所述烷基醇的摩尔比为1:1.2-10，优选为1:3-5。

所述烷基醇优选为甲醇。

进一步地，所述浓硫酸浓度为95-98％。

进一步地，所述稀硫酸浓度为5-10％。

进一步地，浓硫酸的加入量是所述烷基醇质量的5％-20％，优选为11％-16％。