[发明专利]一种阿维巴坦钠的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿维巴坦钠的合成方法。目前的一种合成方法中，生产成本较高；中间体还原时选择性较低，导致收率降低；同时反应中生成的副产物毒性较大，对环境不友好等因素也限制了大规模生产。本发明以5‑羟基‑2‑吡啶甲酸乙酯为起始原料，经还原氢化、生物脂肪酶拆分、亲电加成、亲核取代、脱Boc、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐和阳离子交换共11步得到阿维巴坦钠。本发明的合成方法具有收率高、路线简短、反应条件温和、对环境污染小、易于大量制备等优点。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体地说是一种阿维巴坦钠的合成方法。

背景技术

阿维巴坦钠(NXL104，AVE1330A)于2011年获得专利，是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂。2015年2月25日美国FDA批准由阿特维斯((Actavis)与阿斯利康(AZN)联合研发的新型复方抗生素药Avycaz(ceftazidime-avibactam sodium，头孢他啶-阿维巴坦钠)在美国上市，主要用于治疗成人复杂性腹腔内感染(cIAI)及复杂性尿路感染(cUTI)，适用于治疗方案有限或无替代治疗方案的肾脏感染(肾盂肾炎)患者。目前，阿维巴坦钠与其他抗生素联用复方制剂仍处在临床研究阶段。

阿维巴坦钠与现有的β-内酰胺酶抑制剂的原理基本一致，通过结构的改进使阿维巴坦很大程度上提升了药物的效力。经典的β-内酰胺酶抑制剂与头孢主环具有相似的结构—四并五元的结构主体，它与内酰胺酶结合后，自身被水解破坏，形成非共价键Michaelis复合体，所以也称为“自杀式酶抑制剂”；阿维巴坦结构式由传统的主体变成五并六元环的的结构，当β-内酰胺酶丝氨酸进攻阿维巴坦的酰胺键时，在开环的同时形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，此过程中不发生水解，继而经过环合反应形成内酰胺酶重新得到阿维巴坦，其自身结构在此过程中经逆反应恢复，因此具有长效抑制酶的作用。

阿维巴坦钠的化学名称为：(2S,5R)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-单钠盐，其结构式如下：

现有文献对阿维巴坦及阿维巴坦钠的合成报道主要有三种。在专利WO2012086241中公布了阿维巴坦钠的一种合成方法，合成路线如下：

此合成方法以(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸为起始原料，经亲电加成、亲核取代、环化、还原、脱Cbz、酰化保护、亲核取代、脱保护、分子内脲化、水解成盐、酸化、酯化、氨解、脱苄基、磺酸酯化、成盐、阳离子交换共15步反应得到阿维巴坦钠。该合成路线步骤较多且部分反应操作繁琐，反应所需时间较长，每步中间体的制备都需要经过硅胶柱分离，总收率较低，难以实现工业化生产。

在专利WO2012172368和US2012032301中公布了阿维巴坦钠的另一种合成方法，合成路线如下：

此路线以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯(或苄酯)为起始原料，经过开环、亲核取代、脱Boc、环化、还原、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐、阳离子交换共13步反应得到阿维巴坦钠，该合成路线相对简单且收率较高，有实现工业化的潜质，但仍存在部分反应步骤条件苛刻、操作难度大，以及原料价格较贵，导致生产成本较高；中间体还原时选择性较低，导致收率降低；同时反应中生成的副产物毒性较大，对环境不友好等因素也限制了大规模生产。

在专利US2012032301中，公布了阿维巴坦钠及其衍生物的第三种合成方法，合成路线如下：

此路线同样以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯为原料，经活化开环、关环成酮、还原、亲核取代、两次脱保护、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐、离子交换共13步最终得到阿维巴坦钠。此路线同样存在部分反应步骤条件苛刻、操作难度大，原料价格较贵，而且所用反应试剂价格昂贵，副产物毒性较大，对环境不友好也限制了其工业化的潜力。