[发明专利]一种氨丁三醇有机酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种氨丁三醇有机酸盐及其制备方法和应用。

背景技术

高尿酸血症和痛风是危害人们身体健康的常见病之一，随着生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的发病率还在进一步攀升。人类的尿酸酶是假基因，不表达尿酸酶，尿酸即是人类嘌呤代谢的终产物。尿酸的极性高，含三个羟基，但水溶性很低，在37℃时溶解度约为70μg/ml。当机体体液含量高于该浓度时，容易产生沉淀，继发炎症反应引起组织器官损害。在37℃以下，尿酸的溶解度还会进一步下降。机体容易产生尿酸沉淀的组织器官依次是肾小管、末端关节、耳郭等；其中的肾脏损伤是高尿酸血症和痛风最常见的损害，常因肾结石最终引发肾功能衰竭危机生命。

机体尿酸来源主要是机体细胞更替细胞核代谢产生的，另一个重要来源则是食物摄入的嘌呤类物质代谢产生的。正常情况下，机体三分之二以上的尿酸通过肾脏排泄，另不到三分之一的尿酸通过消化道排泄。

针对尿酸的高尿酸血症和痛风的治疗方式主要有二：一是抑制黄嘌呤氧化酶，阻止尿酸的生成；二是增加尿酸的排泄。其中阻止尿酸生成的策略因为是“堵”的策略，不良反应多，远期效果有限，临床多用于高尿酸血症和痛风的急性期；其中增加尿酸排泄的策略因属于“疏”的策略，临床应用较多。由于目前认为尿酸的主要排泄途径是肾，目前多是采用促进肾脏排泄的方式实现的。

促进肾脏排泄尿酸的方式目前也有两种方式，一种是碱化尿液，减少尿酸在肾小管结晶沉淀，尿酸是酸性物质，也容易分布到碱性尿液中，从而促进尿酸排泄。另一种方式是用药物如丙磺舒或苯溴马隆抑制肾小管的酸性转运体，阻止尿酸在肾小管的重吸收，从而促进尿酸的排泄。一般而言，酸性转运体抑制促尿酸排泄的效果较碱化尿液的能力强，但也带来一些问题，如酸性转运体抑制剂可能会导致肾小管内的尿酸浓度过高，从而加重肾小管尿酸结晶沉淀。而碱化尿液则有利于肾内的尿酸溶解排出，因此碱化尿液也常常是高尿酸血症和痛风防治的重要措施。

前期研究(ZL201610340128.1)表明，不同的碱性溶液对尿酸溶解度的影响是不同的，其中碱性强弱不是制约尿酸溶解的唯一因素。总的来说有机碱促进尿酸的溶解能力强于无机碱，如氨丁三醇能在很大浓度范围内促进尿酸溶解，随着浓度的增加，溶解曲线中几乎不下降；但碳酸氢钠在60mM浓度时，其促尿酸溶解作用达到最大值，如果再升高碳酸氢钠浓度，尿酸的溶解度不升反降。氨丁三醇是一种可用于防治代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒的上市碱性药物，具有可靠的碱化尿液作用，但因为碱性太强，该制剂只能静脉注射，容易导致呼吸暂停等严重不良反应，临床较少使用。

尽管目前常用碳酸氢钠碱化尿液辅助高尿酸血症和痛风的治疗，但碳酸氢钠在促尿酸溶解方面存在较多缺陷。如，钠离子大量摄入会加重心血管负担，口服产气等不良反应的存在，碳酸氢钠在高尿酸血症和痛风防治中的作用有限，且临床依从性也不是太好。从理论上讲，氨丁三醇能很好地碱化尿液并促尿酸溶解，但氨丁三醇是有机中强碱，只能静脉注射，但氨丁三醇还会引起低血糖、低血压、恶心、呕吐等，副作用较多，且有些比较严重。刺激性较强，静滴时，若漏于血管外，可引起组织坏死，并可引起血栓形成或静脉炎；大量快速滴入时，会导致呼吸中枢抑制，甚至使呼吸停止。因此不是高尿酸血症和痛风防治的最佳选择。实际上，氨丁三醇注射液在临床上作为储备药物仅用于呼吸性酸中毒，临床用量很少，国内仅有一家药厂生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供种氨丁三醇有机酸盐及其制备方法和应用。本发明在保留氨丁三醇碱化尿液作用的前提下，为了降低氨丁三醇的不良反应，使氨丁三醇类药物能够口服，用于碱化尿液、防治高尿酸血症和痛风。

本发明的技术方案如下：本发明提供一种氨丁三醇有机酸盐的应用。

进一步地，本发明提供所述氨丁三醇有机酸盐作为碱化血液药物在治疗或预防高尿酸血症中的应用。

进一步地，本发明提供所述氨丁三醇有机酸盐在作为抗酸剂在治疗消化性溃疡药物中的应用。

进一步地，本发明提供所述丁三醇作为碱化尿液药物在促进酸性物质排泄中的应用。

所述氨丁三醇有机酸盐经口服或注射后，有机酸部分能够机体彻底分解，氨丁三醇保留在体内经肾脏排泄而呈现出碱化尿液、促进肾脏尿酸盐结石排出和其他酸性物质排出；氨丁三醇有机酸溶液具有较强pH缓冲功能，能中和或缓冲胃酸，因此口服也具有抗消化性溃疡的作用。

作为优选，所述氨丁三醇有机酸盐中的有机酸为醋酸或乳酸；进一步优选，所述乳酸为L-乳酸。