[发明专利]一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用

说明书

本发明属于制药领域，涉及一种丹参酮IIA15位酰胺类衍生物及其制备工艺，制备步骤如下：（1）丹参酮中间体的制备；（2）丹参酮‑15‑氨甲基的制备；（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备。该衍生物作为制备防治心血管疾病药物的微囊型缓释固体分散体的应用。过薄层层析分析和溶解性能研究，其极性均比丹参酮类化合物增强，提高了生物利用度。制作微囊型缓释固体分散体中间体，以有利于进一步制备成成丸剂、片剂、胶囊剂、粉针剂等各种剂型，进而在临床上进行应用，为心血管疾病防治的新药开发和丹参的利用提供了新的可能。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用。

背景技术

丹参酮IIA为丹参中对心血管疾病有确切疗效的重要的脂溶性活性物质。药理研究表明其主要有抗心律失常、保护心肌、改善心肌缺血缺氧、恢复血液循环等作用。虽然丹参酮IIA活性确切显著，但因其脂溶性强难溶于水，临床上单体应用并不多，至今只有注射用丹参酮IIA磺酸钠盐制剂。丹参酮IIA磺酸钠盐虽然提高了丹参酮IIA的极性、增加其水溶性从而增强了活性，但半衰期短、代谢快为其显著缺点，而且具有刺激性。所以如何合成出更好的丹参酮IIA衍生物，以改善其极性、提高生物利用度、提高活性，是当前研究丹参关注的焦点之一，也是难点之一：因为丹参酮IIA结构独特，其脂溶性强、活性部位对热不稳定、母核上难以引入其它基团等因素导致其衍生物合成的困难。

研究现有药物的构效关系、开发新药和克服药物耐药性的根本方法之一就是对活性天然产物进行结构修饰。从中草药的有效成分中找出有价值的先导化合物，在保持其基本骨架的基础上，对其中的某些官能团进行结构修饰，合成出一系列的衍生物，进而进行活性筛选和构效关系研究，是迄今为止最理想的新药开发途径之一。已有研究表明，邻醌和呋喃环结构是丹参酮IIA的活性部位。对丹参酮IIA的结构修饰是在保证邻醌和呋喃环结构不发生变化的基础上进行的。

发明内容

本发明为解决丹参酮IIA结构母核上难以引入其它基团等因素导致其衍生物合成的困难的技术难题，公开了一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用。

为解决上述技术难题，本发明采用以下技术方案：

一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，具有如下结构通式（Ⅰ）：

或结构通式（Ⅱ）：

或结构通式（Ⅲ）：

式中，R是任意选自-H、-OCH_3、-CH₃、-OH、-CH₂OH、-F、-Cl、-NO₂中的一种或几种，

R₁、R₂是-H，

R_3、R₄是任意选自-OCH_3、-CH₃、-OH、-CH₂OH、-H中的一种，

R₅是-OH或-NH₂，

n=0、1或2。

具有如下结构通式Ⅳ：

或结构通式Ⅴ：

或结构通式Ⅵ：

式中，R’是任意选自-H、-OCH_3、-CH₃、-OH、-CH₂OH、-F、-Cl、-NO₂中的一种或几种，