[发明专利]一种泊沙康唑及其中间体的制备新方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法，及该中间体用于制备泊沙康唑的新方法。该方法包括如下步骤：a)将式III化合物和式IV化合物在碱性条件下，于非质子性溶剂中进行醚化反应得到式V化合物；b)式V化合物在钯碳和甲酸条件下反应得到泊沙康唑的中间体式II化合物；c)将式II化合物进行碱水解反应得到泊沙康唑。本发明所述方法与已知发明方法相比，发明了一种制备泊沙康唑中间体II的新方法，并将该中间体II进行碱水解得到终产品泊沙康唑I；相比已有工艺方法，本发明新工艺纯化难度大大降低，产品的杂质极大减少，纯度显著提高，减少了重结晶次数，提高了收率，降低了生产成本，而且操作简便，安全可靠，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及泊沙康唑中间体的制备方法及其用于制备泊沙康唑的新方法。

背景技术

泊沙康唑（Posaconazole ；CAS登记号为171228-49-2），化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮。由Schering-Plough研发，2005年首次在德国上市，商品名为Noxafil。随后在澳大利亚、英国、美国、欧盟等多个国家上市，用于预防和治疗侵袭性真菌感染、耐药或其他药物无效的侵袭性真菌感染。泊沙康唑为二代新型三唑类药物，结构式如下。

泊沙康唑是新型三唑类抗真菌药物，为伊曲康唑衍生物，难溶于水，其抗真菌活性优于其他所有三唑类药物。该类药物代谢稳定、低毒、生物利用度高、低蛋白结合率、分布广泛，具有较长的半衰期以及较好的耐受性和疗效。在酸性胃液环境下的生物利用度高，特别是进食脂肪食物时，较低剂量即可达到吸收饱和。与伊曲康唑不同，泊沙康唑更容易透过脑脊液屏障，脑中生物利用度较高。

已经公开报道的制备泊沙康唑的方法主要有以下几种。

在专利WO9517407、美国专利US5710154、US5714490、欧洲专利EP0736030及中国专利ZL1142828中介绍了通过1-氯代-2,4-二氟苯乙酮经Witting反应得到2-（2,4-二氟苯基）丙烯醇，再经过Sharpless环氧化、亲核取代、缩合、还原等多步反应得到产物的方法。

该方法经过11步反应得到最终产品，反应步骤较长，专利中多步反应都提到采用柱层析的方式对中间体进行分离纯化，收率较低，造成生产成本较高，不利于工业生产。具体反应式如下。

在专利WO9633178中介绍了S-乳酸乙酯经吡咯烷酮保护，苄基保护羟基，然后再与哌嗪中间体III和式VI化合物反应，最后采用钯碳和甲酸脱保护基、氨水水解合并反应，得到泊沙康唑的方法。

该方法反应路线过长，且用到强活泼性的格氏试剂和硼氢化锂，以及具有基因毒性的肼和酰氯，不利于工业生产。具体反应式如下。

专利WO2009141837公开了合成泊沙康唑及其中间体的方法，采用式III化合物和式IV化合物反应得到式V化合物，然后通过钯碳加氢反应得到泊沙康唑。

该方法中的钯碳加氢反应需要特殊设备，工艺操作中容易出现燃烧、爆炸等危险。具体反应式如下。

中国专利CN102863431公开了一种合成泊沙康唑的方法，采用式（III）化合物和式（IV）化合物反应 ，得到式（V）化合物用浓盐酸脱除保护基反应得到泊沙康唑（I）。

该方法采用的浓盐酸酸性较强，反应温度高，产品杂质增多；而且对设备和环境具有较大的腐蚀性和污染性。具体反应式如下。