[发明专利]喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

说明书

本发明涉及喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。所述喹唑啉类化合物由式(I)所示，其为磷脂酰肌醇3‑激酶(PI3K)抑制剂，可以用于预防和/或治疗与PI3K活性相关的疾病，如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)属于脂类激酶家族，参与细胞的增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种功能。根据其结构、调节作用以及脂类底物特异性的不同，PI3K分为三大类(I、II和III)。目前研究最为深入的是I类PI3K，由调节亚基(p85)和催化亚基(p110)构成，为异源二聚体。I类PI3K包含4个亚型，其中PI3Kα和PI3Kβ两个亚型广泛存在于各类细胞中，而另两个亚型PI3Kδ和PI3Kγ则主要分布在白细胞中(Vanhaesebroeck等，Trends Biochem Sci.，2005，30(4)：194-204)。作为受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效应器，PI3K通过生成可活化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(protein kinase B,AKT)及其他下游效应器的磷脂，将来自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内。PI3K所介导的信号通路的异常/过度活跃与多种疾病相关。例如PI3K对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的作用，特别是编码p110α的基因PIK3CA在大多数肿瘤中如乳腺癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、头颈部癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、消化道肿瘤和白血病等出现大量扩增和变异(Zhao等，Nat.Drug Discov.Rev.2009,8:627-644)。2014年FDA批准了PI3Kδ抑制剂Idelalisib(Gilead)用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。还有一些PI3K抑制剂正在进行抗肿瘤方面的临床试验，如BKM120(Novartis，III期)，BAY 80-6946(Bayer，III期)，PF-05212384(Pfizer，II期)等。除肿瘤外，I类PI3K对炎症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病也有重要的调节作用，一些化合物如GSK2269557(慢性阻塞性肺病，临床II期)、GSK2126458(特发性肺纤维化，临床I期)、UCB-5857(原发性干燥综合征，临床II期)和RV-1729(慢性阻塞性肺病，临床I期)等针对这些疾病进入到了临床试验阶段。

PI3K已成为了非常有吸引力的药物靶标，但还需要研发更安全有效的PI3K抑制剂用于预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的PI3K抑制剂，其对I类PI3K，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和/或PI3Kδ，特别是PI3Kα有较强的抑制活性，从而对由PI3K介导的疾病，如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病具有更好的预防和/或治疗效果。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中

R₁为C_1-3烷基；

L选自一个单键或C_1-3亚烷基，其中所述C_1-3亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；

Ra选自卤素或C_1-3烷基；