[发明专利]一种改进的低分子量肝素钙原料药及其制剂

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种低分子量肝素钙原料药及其制剂，旨在提供一种低分子量肝素钙和低分子量肝素钙制品，以克服现有技术存在的缺陷。本发明涉及的原料为，酸性树脂酸化、亚硝酸钠裂解、氧化钙中和、无水氯化钙乙醇溶液醇沉、过滤干燥的工艺。具体通过一定浓度范围的乙醇存在下，实现了较低pH区域及较高用量的亚硝酸裂解，制备得到符合标准的低分子量肝素钙制剂，最终提供了一种安全、有效、稳定、质量可控的低分子量肝素钙制剂。

技术领域

本发明属于已知上市药物原料药改进的技术领域，具体涉及一种高质量的低分子量肝素钙原料（又可以称为“那曲肝素钙”原料），可用于制备现有低分子量肝素钙的水针、粉针等制剂。

背景技术

低分子量肝素（又称低分子肝素，low molecular weight heparin，LMWH）是一类以未分级肝素为起始物料经过分级或降解而得到的具有较低分子量的低聚糖混合物。它具有抗Xa活性，可抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。它是20世纪80年代开发出来的抗凝药，是由普通肝素(亦称未分级肝素，unfractionated heparin，UFH)裂解而得。由于LMWH较UFH在低水平抗凝作用时能产生良好而持久的抗血栓作用，副作用较小，可用于防治深部静脉血栓、肺栓塞、播散性血管内凝血等疾病，因此低分子肝素成为心血管药物的研究热点。在临床应用上，低分子量肝素制剂具有分子小、易吸收、生物利用度高、半衰期长、量效关系明确、低抗凝、高抗栓和出血副作用少等优点，已经代替了肝素制剂的应用。

1993年5月，LMWH首次在美国被应用于普通的抗凝血治疗，其已经成为世界各国预防静脉血栓栓塞症(VTE)的标准药物。由于LMWH是由肝素经化学降解或酶降解得到的较低分子量的组分，LMWH具有与肝素相同的母体结构，是一种由葡萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。目前，我国临床使用LMWH制剂厂家很多，包括进口的、合资企业的及本国化制剂。例如，低分子肝素钙有英国葛兰素史克集团生产的那曲肝素钙(商品名:速碧林)、浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药生产的依诺肝素钠(商品名:克赛)、天津红日药业股份有限公司生产的低分子量肝素钙、瑞典法玛西亚普强公司生产的达肝素钠(商品名:法安明)和海南通用同盟制药有限公司生产的LMWH-Ca(商品名：尤尼舒，现由江苏大同盟药业生产)等等。

低分子量肝素钙（又称低分子肝素钙，有时也被称为那曲肝素钙，LMWH-Ca）是LMWH中重要的一种。它在体内外均能延缓或阻止血液凝固，其抗凝机理复杂，对凝血的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性、妨碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白、防止血小板凝聚。低分子量肝素钙还可降低血脂，降低LDL和VLDL，升高HDL，改变血液黏滞度，保护血管内皮细胞，预防动脉粥样硬化，促进血液流动，改善冠状动脉循环等作用。由于它是以钙盐形式在体内发挥作用，经皮下注射后，在血液循环中缓慢扩散，不会减少局部细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，几乎无肝素钠皮下注射引起局部出血的副作用，适用于预防和治疗血栓-血栓栓塞性疾病以及血栓形成，肝素钙还具有较明显的抗肾素和抗醛固酮活性，因而也可用于人工肾、人工肝和体外循环使用。