[发明专利]用于诊断和预测移植物排斥的生物标志物板

说明书

政府权利

本发明是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的合同(R01AI 61739-01)。政府享有本发明的某些权利。

背景

移植器官或组织从供体至宿主患者的移植是某些医学程序和治疗方案的特征。虽然努力通过宿主-供体组织配型来避免移植物排斥，但是在供体器官被导入宿主的移植程序中，通常需要免疫遏制疗法以维持供体器官在宿主中的活力。然而尽管广泛使用了免疫遏制疗法，器官移植排斥仍可发生。

同种异体移植物组织的急性移植物排斥(AR)是涉及同种异体移植物中同种抗原的T-细胞识别、共刺激信号、活化T细胞对效应分子的加工和移植物内的炎性反应的复杂免疫反应。循环白细胞的活化和向同种异体移植物的募集是这一过程的关键特征。

AR的早期检测是移植受体(包括肾移植受体)护理中的主要临床问题之一。肾功能障碍发作之前的AR检测允许用积极的免疫遏制成功治疗这一病症。在不具有AR的患者中降低免疫遏制以使药物毒性最小化也同样重要。

因此，监测移植物受体中的AR反应，包括预测、诊断和表征AR，是本领域中关注的。本发明满足了这些和其它需要。

发明概述

提供了用于监测具有移植物的受治疗者的急性排斥(AR)反应，例如以预测、诊断和/或表征AR反应，包括受治疗者中的移植物存活的方法。在实践该主题方法时，评估来自所述受治疗者的样品例如血液或活检样品中至少一种基因的表达水平以监测受治疗者，例如在核酸和/或蛋白水平进行评估。还提供了可用于实践该主题方法的组合物、系统、试剂盒和计算机程序产品。所述方法和组合物可用于多种应用。

本发明的方面包括监测已接受移植物(如同种异体移植物)的受治疗者的急性排斥(AR)反应的方法，所述方法包括：(a)评估来自所述受治疗者的样品中至少一种基因的表达水平以获得基因表达结果，其中所述至少一种基因选自由以下组成的组：NKTR、MAPK9、DUSP1、PBEF1(也称为NAMPT)和PSEN1；和(b)采用所述基因表达结果来在所述受治疗者中预测AR反应的发作、诊断AR反应、和/或表征AR反应，由此监测所述受治疗者的AR反应。在某些实施方式中，评估上述5种基因的组的所有基因的表达水平。

在某些实施方式中，评估步骤还包括评估选自以下的一种或多种的另外的基因的表达水平：CFLAR、RNF-130、IFNGR1、ITGAX和RYBP。在某些实施方式中，评估以上所列的全部10种基因的表达水平。在某些实施方式中，评估步骤包括测定所述样品的所述至少一种基因的表达产物。在某些实施方式中，所述表达产物是核酸转录物，而在其它实施方式中，所述表达产物是蛋白。在某些实施方式中，评估步骤包括RT-PCR测定。在某些实施方式中，所述RT-PCR测定是定量RT-PCR测定。在某些实施方式中，所述样品是血液样品。在某些实施方式中，所述同种异体移植物是肾同种异体移植物。在某些实施方式中，采用所述基因表达结果来提前6到3个月预测AR反应的发生。在某些实施方式中，采用所述基因表达结果来将AR反应表征为类固醇抗性AR反应。

本发明的方面包括用于确定AR反应中被排斥的组织的身份的方法，所述方法包括评估来自所述受治疗者的样品中选自以下的一种或多种的至少一种基因的表达水平：NKTR、MAPK9、DUSP1、PBEF1(也称为NAMPT)、PSEN1、CFLAR、RNF-130、IFNGR1、ITGAX和RYBP，以获得基因表达结果，并采用该基因表达结果来确定被排斥的组织的身份。这一测试不仅仅适用于许多组织的移植排斥，包括肾、心脏、肝、肺和肠移植物。

本发明的方面包括用于为已接受移植物的受治疗者确定免疫遏制方案的方法，所述方法包括：(a)评估来自所述受治疗者的样品中至少一种基因的表达水平以获得基因表达结果，其中所述至少一种基因选自由以下组成的组：NKTR、MAPK9、DUSP1、PBEF1(也称为NAMPT)和PSEN1；和(b)采用所述基因表达结果以为所述受治疗者确定免疫遏制方案。在某些实施方式中，评估上述5种基因的组的所有基因的表达水平。在某些实施方式中，评估步骤还包括评估选自以下的一种或多种的另外的基因的表达水平：CFLAR、RNF-130、IFNGR1、ITGAX和RYBP。在某些实施方式中，评估以上所列的全部10种基因的表达水平。