[发明专利]一种用于治疗眼部疾病的药物及其组合物

说明书

本发明提供了一种含有重组人胸腺素β4的药物组合物在制备眼科疾病的药物中的应用，特别是在干眼症方面的应用，其特征在于所述的重组人胸腺素β4的浓度为1μg/mL‑1000μg/mL。本发明还提供了一种药物组合物含有药学上可接受的载体。

技术领域

本发明涉及生物化学和蛋白质工程技术领域，具体地说，涉及一种能治疗干眼综合征的药物及其组合物。

背景技术

干眼症是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和( 或) 眼表组织病变特征的多种疾病的总称。又称角结膜干燥症。常见症状包括眼部干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、灼热痛感、分泌物黏稠、怕风、畏光及对外界刺激敏感; 有时因基本泪液不足，眼部过度干涩，反而刺激反射性泪液分泌，而造成经常流泪; 较严重者眼睛会出现红肿、充血及角质化，角膜上皮剥脱而有丝状物粘附，这种损伤日久则可造成角结膜病变，并会影响视力。国际干眼工作组于2007 年将干眼症定义为:多种因素所致的一种泪液和眼表疾病，包括眼表不适症状，视力变化和泪膜不稳定并且伴有潜在的眼表损害，伴随泪液渗透压升高和眼表炎症反应。干眼症临床表现为干涩、眼红、易疲劳、烧灼感、异物感、畏光、视疲劳及疼痛，严重者可引起视力下降甚至失明。

干眼症的发病机制主要有炎症、细胞凋亡、性激素水平失调等，其中炎症是导致干眼症发病的重要因素。干眼症治疗的终极目标是保护患者的视功能，抑制眼表的炎性反应，恢复眼表面的正常结构及功能。目前的干眼症治疗方法有药物治疗和手术治疗，主要以药物治疗为主。常用药物有人工泪液或自体血清、抗炎药物等，以滴眼液为主，如重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液，玻璃酸钠滴眼液等。虽然临床上使用药物很多，但都不能达到满意的治疗效果。

胸腺素β4（以下简称Tβ4）是人体内天然存在的一种小肽类物质，Tβ4在人脾脏、胸腺、肺和腹膜巨噬细胞中的含量最高，其次是脑、肝、肾脏、睾丸和心脏。天然的Tβ4含有43个氨基酸，分子量约5kD，等电点为5.1。

近年来胸腺素beta4（Tβ4）为药物研究的热点。深入研究已经证明：Tβ4是一种多功能分子，在促进创伤和角膜损伤愈合、心肌修复、促进组织再生、血管生成、抗细胞凋亡和抗炎症等方面起到重要作用。

CN100360174C中公开了胸腺素β4（Tβ4）在促进眼睛退化逆转或抑制眼睛退化的药物中的应用。Sosne G等人报道了胸腺素β4在小鼠干眼症模型能降低干眼症状（ExpertOpinion on Biological Therapy, 15: sup1, 155-161），动物试验剂量为0.1%。

已有报道的胸腺素β4是采用化学合成方法合成的，其结构与天然Tβ4一致，均含有43个氨基酸。其缺点在于化学合成纯度低，含有结构类似的有机杂质及无机杂质，会产生毒副作用。同时，化学合成的胸腺素β4临床上使用剂量大，临床效果一般。同时，化学合成的多肽产量低，工业化生产难度大，不能满足临床使用。本发明人采用基因工程的方法对天然胸腺素β4的N-末端加以定点修饰，易于规模化制备，成本较低，对环境不造成污染，足以满足临床需求。同时，我们出乎意料地发现，获得的重组人胸腺素β4在治疗干眼症方面活性明显高于天然胸腺素β4。

发明内容

本发明中的重组人胸腺素β4是通过基因工程技术生产的多肽类蛋白质药物，其结构与天然结构不同，含有44个氨基酸，其N-端序列和天然氨基酸N-端不同，将天然胸腺素β4的N-末端的乙酰化去除，并添加一个Gly或Ala，得到的天然胸腺素β4的突变体，增加了体内生物活性。本发明所述的重组人胸腺素β4为序列1和序列2，即Gly- rh Tβ4和Ala-rh Tβ4。CN100582121C中公开了该衍生物及其氨基酸序列。

本发明的一个目的在于，一种含有重组人胸腺素β4的药物组合物在制备眼科疾病的药物中的应用，优选地，是干眼症方面的应用，其特征在于所述的重组人胸腺素β4的浓度为1μg/mL -1000μg/mL。