[发明专利]一种制备抗艾滋病药物阿扎那韦单体的方法

说明书

一种应用于药物合成技术领域中的制备阿扎那韦单体的方法，在有机碱和有机溶剂条件下,以HATU作为缩合剂，N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸与1‑[4‑(吡啶‑2‑基)‑苯基]‑4(S)‑羟基‑5(S)‑2,5‑二氨基‑6‑苯基‑2‑氮杂己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得阿扎那韦单体。本发明方法提高了阿扎那韦的合成收率,纯度高,有效地降低原料的成本。同时反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的说是一种制备阿扎那韦单体的方法。

背景技术

HIV分为HIV-1和HIV-2。在全球流行的主要是HIV-1，HIV-2型仅少量分布在撒哈拉沙漠以南地区。同时，在HIV-1中，也具有M组，O组合N组三大类。其中以M组病毒为主，而M组病毒又可细分为A、B、C、D、F、G、H和J共9个亚型。HIV亚型数量较多，为艾滋病的治疗和预防带来了极大的困难。目前还没有能够彻底治愈艾滋病的药物，但是现有的药物已经把艾滋病从令人恐惧的病变转变成了可以控制的慢性感染病,艾滋病的治疗须终生服药，这种治疗方式让各国政府和患者背上了沉重的经济负担。

硫酸阿扎那韦(BMS-232632-05,商品名的英文名为Reyataz，中文名为锐艾妥)为白色或浅黄色结晶性粉末,最初由瑞士的诺华(Novartis)公司研制，后授权给德国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb，简称BMS),并由其研发至上市,化学结构式见式I。

阿扎那韦是一种氮杂肽类HIV-1蛋白酶抑制剂,其选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。在2003年7月，在美国首次上市用于治疗HIV-1感染，目前已经在欧洲、日本、法国、英国、丹麦、荷兰、西班牙、瑞典、葡萄牙、加拿大和德国上市。硫酸阿扎那韦胶囊是每日单剂量的第一个被批准的蛋白酶抑制剂。在2006年8月，FDA批准300mg胶囊用于治疗HIV-1感染，随后在2008年6月，欧盟批准阿扎那韦300mg胶囊与其他抗病毒药物进行联用。在2011年10月，BMS计划将阿扎那韦与全球最大艾滋病药物生产商之一的吉列德科学公司(Gilead Science)的抗艾新药Cobicistat进行每日一次，每次一片的复方制剂研究。硫酸阿扎那韦与利托那韦可形成复方制剂Synthivan,该产品已经在印度获批上市。

瑞士诺华公司申请的专利US5849911(申请日1997年4月9日)实施例46最先公开了阿扎那韦及其制备方法，其中一种为包括如下步骤的阿扎那韦制备方法，化合物1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷盐酸盐在缩合剂O-(1,2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓四氟硼酸(TPTU)作用下，与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸缩合制得阿扎那韦单体。但是该方法中TPTU价格非常昂贵，很难获得工业规模的供应，且其分离提取步骤操作繁杂，不适合工业化生产。

WO9740029同样公开了该反应，并公开缩合剂可以是碳二亚胺类，如EDC。碳二亚胺类是常用的活化剂，但对于本反应来说其活化性能太高，会导致氨基酸产生外消旋作用。为避免外消旋作用，该专利中采用碳二亚胺类与苯三唑类化合物联用，所用的苯三唑类化合物为HOBT。但是HOBT属于危险程度较高的危险化学品，危险代码R5、R11，非常易燃且加热会引起爆炸，其运输受严格管制，难以获得，且该方法对环境的污染较大。其后有不同文献如EP1930324、WO2009002829、WO2005108380等，使用其他碳二亚胺类化合物，如WSC、DCC、DIC等与HOBT联用，同样存在如上缺陷。