[发明专利]一种抗肿瘤荧光化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种抗肿瘤荧光化合物、其制备方法及用途。本发明的有益效果是，本发明提供的抗肿瘤荧光化合物带有荧光基团，能够进行荧光标记示踪；且该化合物能够专属性的在肿瘤细胞的酸性条件下发生Bergman环化反应，从DNA实验和细胞实验结果可以看到，其对DNA有明显的链裂解作用并且对肿瘤细胞有明显的毒性作用，同时实现了对肿瘤细胞和正常细胞的高度选择性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种抗肿瘤荧光化合物、其制备方法及用途。

背景技术

肿瘤是一种涉及到细胞生长失控的复杂疾病，已经成为当今威胁人类健康、危及生命的重大疾病之一，更成为导致死亡的主要原因之一。长期以来，肿瘤治疗都是医学界研究专注的一大课题。肿瘤通常的医疗手段是手术治疗、生物治疗、放射治疗和化学治疗，其中化学治疗是多种肿瘤的主要方式。

具有生物活性的一些天然/合成类抗生素化合物，比如紫杉醇、阿霉素等，一直是主流的肿瘤治疗药物，有的已经被广泛地使用于临床。然而，多数抗肿瘤药物也显示出严重的副作用：它们在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有一定毒性，比如：血小板减少症和肝毒性，长期使用还会使肿瘤细胞产生耐药性等。因此，开发新的具有毒性低、特异性好的抗肿瘤药物已成为当今的有机和药物化学中的一个重要方向。

烯二炔类抗肿瘤抗生素是天然肿瘤抗生素的一类，它们具有独特的分子结构、新颖的作用机制和高效的抗肿瘤活性，是迄今为止已经发现的活性最强的抗肿瘤物质之一，具有良好的发展前景，并已经成为化学、生物和医药领域重点研究对象。许多天然烯二炔肿瘤抗生素具有很高的细胞毒性，在微摩尔浓度即可诱导肿瘤细胞的凋亡，例如Calicheamicin的半数杀伤浓度在pg/μL水平，比阿霉素强1000倍以上。目前发现的烯二炔类抗生素中Neocarzinostatin已经用于临床实践，主要治疗白血病、胃癌、胰腺癌等。这类化合物通过发生Bergman Cyclization反应可以产生双苯基自由基，与DNA直接作用夺取DNA分子链上的H原子，从而导致DNA链的断裂，从分子水平促使肿瘤细胞凋亡。然而这些烯二炔类抗肿瘤抗生素依然无法识别和区分正常细胞和肿瘤细胞，因此对正常细胞具有一定的毒副作用。

目前为止大部分烯二炔引发上述Bergman环化的条件，要么是比较高的温度加热，要么是紫外光照；即使少数烯二炔靠金属离子或者碱性条件引发，但这些条件在人体内都较难以实现。人体在正常的代谢过程中靠酸碱平衡维持细胞或组织处在一个偏中性的生理环境中；而一旦发生癌变，肿瘤细胞可以通过异常的能量代谢为自己的生存繁殖创造一个不适于正常细胞生存的酸性微环境。如果利用肿瘤细胞内的酸性微环境，来引发烯二炔的Bergman环化反应，那么烯二炔不仅能够对肿瘤细胞产生毒性，而且只在肿瘤细胞的酸性微环境下发生反应，而在正常细胞的偏中性环境下并不发生Bergman环化反应，这样就可以达到烯二炔正确的区分正常细胞和肿瘤细胞的目的，选择性的杀死肿瘤细胞而对正常细胞不造成伤害，这为设计新型高选择性的抗肿瘤烯二炔开拓了新的思路。

专利CN201410211924.6中设计和合成了含有三乙氧基基团的烯二炔，其在酸性条件下可以造成DNA链断裂并且能够导致肿瘤细胞的凋亡。但是三乙氧基基团对酸性条件比较敏感，只要是相对的酸性条件都可以引发反应，无法保证在人体内复杂的细胞微环境下适时在肿瘤细胞内发生反应产生细胞毒性；此外，该化合物因为没有荧光也无法进行标记示踪。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞不具有选择性的缺陷，提供了一种选择性的杀死肿瘤细胞的抗肿瘤荧光化合物。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种抗肿瘤荧光化合物，结构式如下所示：

本发明要解决的第二个技术问题是：克服现有技术中抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞不具有选择性的缺陷的不足，提供了选择性的杀死肿瘤细胞的抗肿瘤荧光化合物的制备方法。