[发明专利]一种多甲氧基黄酮在制备治疗皮肤乳头状瘤的药物上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种多甲氧基黄酮在制备治疗皮肤乳头状瘤的药物上的应用。

背景技术

在防御机制中，体内适当的发炎反应可以活化免疫系统，并启动免疫与发炎反应，清除外来物的伤害。当外来物被清除及组织修补后，急性发炎即停止；若外来物清除不完全、免疫系统不全或解除发炎作用的信号传递失调等，就会形成慢性发炎反应，正常细胞或组织受到发炎或免疫细胞产生的自由基的破坏，导致血管过度舒张、组织坏死，产生致癌性影响，其中包含引起DNA碱基突变及蛋白质的结构修饰，影响细胞膜功能或造成细胞内蛋白质或酶的功能丧失。炎症细胞开始转变成肿瘤细胞并不断增生[Allavena,P.,Garlanda,C.,Borrello,M.G.,Sica,A.,and Mantovani,A.(2008)Pathways connecting inflammation and cancer.Curr.Opin.Genet.Dev.,18,3-10.]。

化学致癌作用通常是在化合物的作用下，诱发肿瘤形成。早在1947年，Bernblum及Shubik的研究结果就证实，在小鼠皮肤表面局部涂抹化学致癌药物，会使相应部位皮肤形成乳头状肿瘤[Berenblum,I.and Shubik,P.(1949)The persistence of latent tumour cells induced in the mouse's skin by a single application of 9:10-dimethyl-1:2-benzanthracene.Br.J.Cancer,3,384-386.]。这种处理方法能够缩短长期致癌实验的时间，涂抹过程中可以清楚观察到肿瘤生长的动态，有助于了解致癌物在肿瘤发生与发展的不同阶段，对肿瘤形成与发展的作用机制[Mueller,M.M.(2006)Inflammation in epithelial skin tumours:old stories and new ideas.Eur.J.Cancer,42,735-744.]。化学致癌作用较常使用的化学致癌剂包括二甲基苯并蒽(7,12-dimethylbenzanthraene,DMBA)和三(2-吡啶甲基)胺(12-O-Tetradecanoyl-phorbol 13-Acetate,TPA)。作为一种多环的芳香烃基类多潜能致癌物，DMBA经皮肤吸收后进入生物体内，能诱发DNA的多位点突变，影响一系列癌基因和抑癌基因的表达，启动细胞的癌变。在小鼠皮肤的局部涂抹TPA会造成氧化自由基的增加，导致氧化压力上升及局部发炎的现象。TPA将造成细胞内抗氧化系统失衡，使肿瘤组织维持在发炎的微环境，促进细胞发生癌变。在发炎反应中，诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)及其产物一氧化氮(Nitrogen Monoxide,NO)的含量要高于正常组织，会导致DNA损伤、破坏错误复制DNA的修复能力，导致所表达的蛋白质发生变化，使其丧失原有的功能与活性；NO具有促进血管新生、白细胞的黏附、浸润与肿瘤细胞的转移。已有许多研究证实，在不同慢性炎症性疾病和恶性肿瘤组织中，都具有较高含量的NO。在细胞外，NO极不稳定，几秒钟后便转化为亚硝酸盐，通常都通过测定亚硝酸盐的含量来检测细胞内NO的含量[Moncada,S.,Palmer,R.M.,and Higgs,E.A.(1991)Nitric oxide:physiology,pathophysiology,and pharmacology.Pharmacol.Rev.,43,109-142.]。环氧合酶-2(cyclooxygenase,COX-2)是由前列腺素合成，COX-2的合成受到肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)及表皮生长因子(Epidermal growth factor,EGF)的诱发，在发炎反应时期，COX-2的表达会增加血管通透性，提升白血球与免疫细胞的趋化性，扩大发炎反应的范围[Tsujii,M.,Kawano,S.,Tsuji,S.,Sawaoka,H.,Hori,M.,and DuBois,R.N.(1998)Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells.Cell,93,705-716.]；另有研究指出，在DMBA和TPA处理之前，用iNOS与COX-2抑制剂预处理小鼠皮肤后，能够明显降低DMBA和TPA所诱发的肿瘤发生率与形成肿瘤的数量[Chun,K.S.,Cha,H.H.,Shin,J.W.,Na,H.K.,Park,K.K.,Chung,W.Y.,and Surh,Y.J.(2004)Nitric oxide induces expression of cyclooxygenase-2 in mouse skin through activation of NF-kappaB.Carcinogenesis,25,445-454.]。所以，从发炎的诱导到发展成肿瘤的过程中，iNOS与COX-2都起着重要作用。