[发明专利]一种戈舍瑞林的合成法

权利要求书

1.一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：该方法采用固相分别合成1-5五肽片段再接入D-Ser(tBu)形成1-6六肽片段；用固相或者液相合成7-9三肽片段；7-9三肽片段在液相中接入氨基脲合成片段7-10；在液相中将1-6片段与7-10四肽片段偶联为戈舍瑞林，得到戈舍瑞林粗品；

采用固相分别合成1-5五肽片段再接入D-Ser(tBu)形成1-6六肽片段的方法如下：

(1)在缩合剂作用下，由Fmoc-Tyr(tBu)-OH和树脂缩合得到Fmoc-Tyr(tBu)-Resin；

(2)脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联下列氨基酸：Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，H-Pyr-OH，得到Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Resin五肽肽树脂P-1；

(3)使用裂解试剂裂解五肽肽树脂得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr五肽片段P-2；

(4)在缩合剂作用下，P-2与H-D-Ser(tBu)-OMe·HCl缩合，然后碱解得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)，即P-3。

2.根据权利要求1所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：

(a)在碱作用下，Fmoc-Pro-OH和CTC Resin缩合得到Fmoc-Pro-CTC Resin；

(b)脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH,Boc-Leu-OH得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-CTC-Resin三肽肽树脂P-4；

(c)使用切割试剂切割三肽肽树脂得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro三肽片段P-5；

(d)在缩合剂作用下，P-5和盐酸氨基脲缩合得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-NH-NHCONH₂，即P-6；

(e)使用裂解试剂裂解P-6得到Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH₂，即P-7；

(f)在缩合剂作用下，P-3和P-7缩合得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH₂。

3.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：

所述步骤(b)和步骤(f)中缩合剂选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt中任意一种的组合；或者选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP中任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。

4.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(e)中裂解试剂为体积比是90：5：3：2的TFA：苯甲硫醚：EDT：苯甲醚。

5.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(d)中缩合剂选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。

6.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)中的碱选自NaOH、Ca(OH)₂或KOH。

7.根据权利要求6所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)中的碱为1N NaOH。

8.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(C)中的切割试剂选自20％TFE/DCM或者1-2％TFA/DCM。