[发明专利]一种制备索利那新的不对称合成方法

说明书

本发明涉及一种制备索利那新的不对称合成方法。具体地，本发明公开了一种索利那新的制备方法，所述方法以邻位取代醛为原料，在铑和手性硫烯配体的催化下，得到高对映选择性加成的关键中间体；该中间体经进一步官能团转化并环合，得到索利那新。所述方法操作简单、反应条件较温和、高效高选择性。

技术领域

本发明属于原料药的制备技术领域，具体地，涉及一种制备索利那新的不对称合成方法。

背景技术

膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)是排尿功能障碍常见的临床表现之一，2001年9月国际尿控学会(ICS)将其定义为“下尿路功能障碍的症状综合症”，其特点是尿急有或无急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿。目前OAB发病率较高，据统计，40岁以上欧洲人口中，大约有1/6受到OAB的困扰，美国OAB发病率也达到了17％，而我国部分地区开展的流行病学调查显示，尿失禁发病率为18％～53％不等，老年妇女的发病率高达70％。现在各国每年都有大量的费用开支用于OAB的治疗，在2000年美国仅在这一项上的支出就为120.2亿美元，占全国卫生经济支出的2％，而且不少OAB患者因为反复尿频尿急和尿失禁而产生害羞尴尬的情绪，严重影响患者正常的日常生活和社交活动，因此，目前关于治疗OAB的研究成为国内外的热点之一。

琥珀酸索利那新(Solifenacin succinate，商品名：卫喜康)，是一种高选择性胆碱能受体(M3)阻滞剂，由日本Astellas公司研制，2004年首先在欧洲上市，2005年被美国FDA批准上市，2006-2007年登陆日本，2009年在中国批准进口。2013-2014年美国处方量3,873,046，排名第38位，美国2013年销售额9.12亿美元，TOP100排名第49位，位列治疗膀胱多动症第一位。该药针对人体膀胱内M3受体，对膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状具有较高的安全性及有效性，其结构式为：

索利那新是制备琥珀酸索利那新的重要中间体，其制备方法主要有以下二种：

1)通过对外消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的拆分得到光学纯的(S)-1，这是目前采用的工艺合成方法，但造成了另外一半(R)-构型异构体的极大浪费；

2)利用过渡金属催化的亚胺2的不对称氢化反应来合成，文献Chang，M.；Li，Wei.；Zhang，X.Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，10679报道了Ir/(S，S)-(f)-binaphane催化的不对称氢化反应，但对映选择性控制仍不尽理想，ee值为95％，还不能达到手性药物的光学纯度要求，另外，所用的手性配体合成较为复杂且稳定性差。

分析现有索利那新的制备方法可知，拆分路线存在着其中一个(R)-对映异构体的浪费，利用不对称催化反应是效率最高、最实用的方法，但目前报道的不对称催化氢化方法在关键中间体(S)-1的立体选择性控制方面还有待提升。因此，发展更加高效、实用的催化不对称方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种操作简单，成本低廉，反应条件温和可控的膀胱多动症药物琥珀酸索利那新前体索利那新的制备新方法。

本发明第一方面提供了一种索利那新的制备方法，包括步骤：

A-1:在惰性溶剂中，将式a化合物与N,N-二甲基磺酰胺进行反应，从而形成式I化合物；

A:在过渡金属Rh(I)和手性硫烯配体L催化下，在碱性水溶液和有机溶剂的混合体系中，式I化合物与有机硼试剂Ph-[B]反应，从而形成式II化合物；

所述的手性硫烯配体L具有如下结构式：