[发明专利]毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法

说明书

本发明公开了毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法，该方法以对羟基肉桂酸为原料，通过可见光催化下环合反应得到化合物4,4'‑Dihydroxy‑a‑truxillic acid，然后将化合物4,4'‑Dihydroxy‑a‑truxillic acid和酪氨酸进行酰胺化反应即可得到毛鸡骨草甲素Abrusamide。本发明实现了毛鸡骨草甲素Abrusamide化学合成，且原料来源丰富，价格低廉，反应绿色环保成本低、产率高。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。特别涉及毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法。

背景技术

鸡骨草是一味常用中药，具有清热解毒，湿退黄，疏肝止痛之功效，特别是肝胆疾病方面，治疗效果较好。鸡骨草因最先被发现于广州白云山，故又称为广州相思子，别名瓦黄头草、大黄草、假牛甘子、红母鸡草等。目前作中药使用的鸡骨草有两种，一种为鸡骨草,即广州相思子；另一种为毛鸡骨草，即毛相思子，是“鸡骨草胶囊”(主治肝炎)的主要原料，两广地区常作为鸡骨草的代替品。研究表明鸡骨草具有很好的护肝作用，主要是对化学性和免疫性肝损伤具有保护。李爱媛等研究证明毛鸡骨草对免疫性肝损伤有一定的作用。2014年Xujiang Yuan等从毛鸡骨草叶片中分离得到同分异构体，Abrusamide A and B共62毫克，并通过细胞增殖抑制试验评估了毛鸡骨草甲素Abrusamide的肝脏保护作用(Phytochemistry Letters，2014,7:137–142)。

目前文献还没有毛鸡骨草甲素Abrusamide化学合成报道，随着鸡骨草研究与开发的不断深入，需要大量的毛鸡骨草甲素Abrusamide在临床上应用，从毛鸡骨草分离纯化满足不了市场的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用对羟基肉桂酸为原料，制备毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法。该制备方法，原料来源丰富，价格低廉，合成成本低，反应产率高。

为了实现上述目的，本发明采用的具体技术方案如下：

毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法，以对羟基肉桂酸为原料，通过光催化下环合反应得到化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸，然后将化合物4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸进行酰胺化反应即可得到毛鸡骨草甲素Abrusamide。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的光催化下环合反应为：以对羟基肉桂酸和二异丙基乙基胺为反应物，加入溶剂乙腈中，然后加入光催化剂搅拌均匀，再用可见光照射5-10小时得到粗品，然后用重结晶即可得到产品4,4’-二羟基-α-组丝酸。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的光催化剂为二氯三联吡啶钌([Ru(bpy)₃]Cl₂)。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的对羟基肉桂酸、二异丙基乙基胺、溶剂的重量份数比为：1：2-3：10-15，所述的光催化剂加入的量为对羟基肉桂酸的1-5％。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的酰胺化反应为：将反应物4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸，催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，三乙胺、4-二甲氨基吡啶和溶剂二氯甲烷，在隔氧条件下进行酰胺化反应16-18小时，然后对有机层进行洗涤、干燥、浓缩，即可得到鸡骨草甲素衍生物Abrusamide粗品，再进行重结晶得到产品鸡骨草甲素Abrusamide。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的酰胺化反应为：所述的4,4’-二羟基-α-组丝酸和酪氨酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷摩尔比为：1:1-1.2:2-5:3-5:0.2-1：50-100。

作为技术方案的进一步改进，以上所述的隔氧条件为在反应容器中充入惰性气体，所述的惰性气体为氦气、氖气、氩气、氮气中的一种。