[发明专利]噻唑类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一类噻唑类衍生物及其制备方法与应用。本发明还涉及了所述衍生物的、其药学上可接受的盐，溶剂合物或者前药以及上述类型的药物组合物。本发明通过引入噻唑、脲基和硫脲基等活性基团，得到系列噻唑类衍生物(I)和(II)。针对一些代表性的病原细菌以及寄生虫进行了化合物的活性测试。结果显示，该系列化合物有抗寄生虫活性，部分化合物对弓形虫的CC₅₀/IC₅₀＞1甚至更高，呈现出较好的抑制活性。除此之外，编号为XQH‑2‑97、XQH‑3‑13和XQH‑3‑14的三个化合物对变形链球菌的抑制效果显著，而且与阳性对照组的硝唑尼特相比上述三个化合物的杀菌能力显著提升，有望开发成新的抗菌化合物。

技术领域

本发明公开了一类新型化合物及其应用，具体的涉及一类新型噻唑类衍生物的结构、制备方法和生物活性的应用。本发明还涉及了所述衍生物、其药学上可接受的盐，溶剂合物或者前药以及上述类型的药物组合物，属于药物化学技术领域。

背景技术

微生物对人类最重要的影响之一是导致传染病的流行。在人类疾病中有约50％是由微生物感染而引起的。微生物导致人类疾病的历史，也就是人类与之不断抗争的历史。在疾病的预防和治疗方面，人类虽然已经取得了令人瞩目的进展，但是新出现的，或者产生耐药的微生物感染一直都存在，例如人们目前面临的日益严峻的抗生素耐药问题，迫切需要新药物的研制。

近几十年来，虽然有了许多抗微生物药物应用于临床，但微生物感染性疾病一直有增无减。例如，虽然新的抗菌药物不断涌现，使得一大部分感染性疾病得到了有效地控制和治疗，但现实是，人们由细菌感染引发的疾病总死亡率与磺胺药问世以前持平。这一方面由于引起感染的病原菌不断由于耐药而不断产生变异，另一方面，新的感染性疾病不断产生，例如现在人们束手无策的超级细菌的产生，使诊断和治疗变得更为复杂和困难。

病原微生物是指可以侵犯人体，引起感染甚至传染病的微生物，亦称病原体。病原体包括寄生虫(如原虫、蠕虫、医学昆虫，弓形虫)、真菌、细菌、螺旋体、支原体、立克次体、衣原体、病毒等。

细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血液循环中生长繁殖，产生的毒素、细菌和其他代谢产物，自伤口或体内感染病灶侵入血液引起的急性全身性感染。临床上患者常表现为烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉搏细速、呼吸增快、血压下降等症状。尤其在老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时及有并发症患者中，可发展为败血症或者脓毒血症。

人体寄生虫病是由寄生虫引起的一类危害严重人类健康的传染病，在热带、亚热带的国家中发病率较高。常见的寄生虫有原虫、鞭虫、日本血吸虫、丝状线虫、肠线虫和绦虫、弓形虫等。世界上约有50％的人感染过寄生虫，我国平均寄生虫感染率也高达20％～30％。

弓形虫属于顶复门的单细胞真核原生生物，是一种专性细胞内寄生原虫，可感染包括人在内的大部分宿主，在免疫功能正常的机体内多呈隐形感染。若机体免疫功能受损，可使隐形感染急性发作而危及生命。孕妇感染弓形虫可致先天性弓形虫病，引起胎儿的死亡、孕妇流产等严重后果。男性感染弓形虫则可导致不育。而治疗弓形虫病的药物存在可选药物少、治疗周期长、复发率高、药物毒副作用大等难题，特别是尚无杀灭弓形虫包囊的药物。目前，临床上治疗弓形虫病仍以传统的磺胺嘧啶和乙胺嘧啶联合用药为主。这两种药物均存在治疗疗程长、不良反应多等缺点，在总体治疗疗效上并不理想。鉴于目前仍无效果良好的弓形虫疫苗的情况下，寻找具有良好杀虫效果且毒副作用小、价廉的抗弓形虫药物是国内外学者为之努力的重要方向。

果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(Fructose 1,6-Bisphosphate Aldolase，FBA)是糖酵解途径的关键酶，负责可逆地裂解果糖1,6-二磷酸(FBP)为3-磷酸甘油醛(GAP)和磷酸二羟丙酮(DHAP)。

所述果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(FBA)催化糖1,6-二磷酸裂解过程反应式如下：