[发明专利]酮洛芬的制备方法

说明书

本发明提出了一种酮洛芬的制备方法，包括以下步骤：1)以苯甲酰卤与乙酰苯胺为原料，进行傅‑克酰基化反应得到4‑乙酰氨基二苯甲酮；2)将4‑乙酰氨基二苯甲酮与1,2‑二氯丙烷进行傅‑克烷基化反应得到2‑(1‑氯异丙基)‑4‑苯甲酰基乙酰苯胺；3)将2‑(1‑氯异丙基)‑4‑苯甲酰基乙酰苯胺在酸性条件下进行脱保护得到2‑(1‑氯异丙基)‑4‑苯甲酰基苯胺；4)将2‑(1‑氯异丙基)‑4‑苯甲酰基苯胺进行碱性水解得到2‑(1‑羟基异丙基)‑4‑苯甲酰基苯胺；5)将2‑(1‑羟基异丙基)‑4‑苯甲酰基苯胺进行重氮化及还原合成3‑苯甲酰基‑α‑甲基本乙醇；6)将3‑苯甲酰基‑α‑甲基本乙醇氧化得到酮洛芬。该制备方法反应无危险工艺且收率高。

技术领域

本发明属于有机药物制备技术领域，具体涉及一种酮洛芬的制备方法。

背景技术

酮洛芬(Ketoprofen，KP)又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、优布芬、优洛芬或Profenid，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸〔2-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid[CAS:22071－15－4]〕，是由法国Rhone-Poulenc公司化学家Farge、Messer和Moutounier于1967年开发的优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。

酮洛芬作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶(COXs)、脂氧化酶(LOXs)的生物活性，从而抑制致炎物质前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)的合成，具有对抗缓激肽释放、清除羟自由基以及稳定溶酶体膜活性，从而产生良好的解热、镇痛和抗炎作用，并增强其外周止痛效果。临床研究表明，酮洛芬作为重要的非甾体抗炎药物，与同类药物相比，具有剂量小、疗效高、耐受性好和毒副作用轻微等显著优点，成为治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强硬性脊椎炎以及痛风的理想药物，广泛适用于治疗痛经、牙痛、术后疼痛、癌性疼痛和神经炎、红斑狼疮、咽喉及支气管炎等疾病，对软组织受伤的治疗效果更好。

酮洛芬的合成方法有多种，其中典型的一个就是中国专利申请95109877.2公开以2-氨基-二苯酮或4-氨基-二苯酮或它们的氨基保护化合物为起始原料，经α-卤代丙酰化(或先丙酰化后卤化)、缩酮、重排、水解、重氮脱氨基，合成酮基布洛芬。本发明原料价廉易得，反应中生成的异构体可不经分离均能合成目标产物，以2-氨基或4-氨基-二苯甲酮为原料，经2-溴丙酰化，缩酮化，重排，脱氨基等反应制得产品，反应式如下：

A:1、2、OH-1，3、H+；

B:1、NaNO₂,HBF₄,2、18-C-6/CHCl₃,Cu₂O,H₃PO₂。

该工艺获得的酮洛芬总收率为49.8％，偏低。并且该工艺反应步骤长，需要用到酮洛芬锌作为催化剂，反应相对复杂。

发明内容

本发明提出一种酮洛芬的制备方法，该制备方法反应无危险工艺且收率高。

一种酮洛芬的制备方法，包括以下步骤：

1)以苯甲酰卤与乙酰苯胺为原料，进行傅-克酰基化反应得到4-乙酰氨基二苯甲酮；

2)将4-乙酰氨基二苯甲酮与1,2-二氯丙烷进行傅-克烷基化反应得到2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺；

3)将2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基乙酰苯胺在酸性条件下进行脱保护得到2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基苯胺；

4)将2-(1-氯异丙基)-4-苯甲酰基苯胺进行碱性水解得到2-(1-羟基异丙基)-4-苯甲酰基苯胺；

5)将2-(1-羟基异丙基)-4-苯甲酰基苯胺进行重氮化及还原合成3-苯甲酰基-α-甲基本乙醇；