[发明专利]氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法及氨甲环酸环烯烃杂质的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法及氨甲环酸环烯烃杂质的应用。

背景技术

氨甲环酸，又称传明酸，其英文名称为：Tranexamic Acid，其化学名称为：对氨甲基环己烷甲酸或者反式-4-氨甲基-环己烷甲酸。氨甲环酸主要用于主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。

氨甲环酸的质量标准在我国药典中有所记载，其中明确指出可能含有环烯烃杂质，英国药典也明确记载了氨甲环酸中环烯烃杂质的结构。

现有技术中，已经公开了多种氨甲环酸质量控制的检测方法，以检测包括氨甲环酸环烯烃在内的多种杂质的含量，但是现有技术中，尚未公开氨甲环酸环烯烃杂质的高效合成方法。

氨甲环酸环烯烃杂质是氨甲环酸质量控制中非常重要的杂质，对氨甲环酸杂质的相关研究意义重大。因此，提供一种氨甲环酸环烯烃杂质的高效合成方法，能够弥补现有技术中的不足，为氨甲环酸的质量控制提供合格、廉洁、易得的对照品，为安全用药提供重要的指导意义。

因此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法，从而为氨甲环酸的质量控制提供杂质对照品。

本发明提供了一种氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法，所述合成反应包括以下步骤：

(1)式I所示结构的化合物和邻苯二甲酸酐，在第一有机溶剂中发生酰胺化反应，生成式II所示结构的化合物；

(2)式II所示结构的化合物和二氯亚砜，在第二有机溶剂中发生酰氯化反应，得到式III所示结构的化合物；

(3)式III所示结构的化合物和溴，在第三有机溶剂中发生取代反应，得到式IV所示结构的化合物；

(4)式IV所示结构的化合物和有机醇，发生酯化反应，得到式V所示结构的化合物；

(5)式V所示结构的化合物，在脱卤化氢试剂作用下，在第五有机溶剂中发生脱卤化氢反应，得到式VI所示结构的化合物；

(6)式VI所示结构的化合物和浓盐酸，发生水解反应，得到式VII所示结构的化合物，即氨甲环酸环烯烃杂质，所述氨甲环酸环烯烃杂质为式VII所示结构的化合物；

其中，R基团为C1-C5的烷基。

进一步的，

步骤(2)中，所述酰氯化反应中还加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺；

步骤(3)中，所述取代反应中还加入催化剂红磷。

进一步的，

步骤(1)中，所述第一有机溶剂为冰乙酸；

步骤(2)中，所述第二有机溶剂为二氯乙烷或者氯仿；

步骤(3)中，所述第三有机溶剂为二氯乙烷或者氯仿；

步骤(4)中，所述有机醇为甲醇或者乙醇，所述R基团为甲基或者乙基；

步骤(5)中，所述第五有机溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环，所述脱卤化氢试剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；

步骤(6)中，所述水解反应在第六有机溶剂中进行，所述第六有机溶剂为1,4-二氧六环。

进一步的，

步骤(1)中，所述酰胺化反应的反应温度为115-120℃；

步骤(2)中，所述酰氯化反应的反应温度为80-85℃；

步骤(3)中，所述取代反应的反应温度为80-85℃；

步骤(4)中，所述酯化反应的反应温度为45-55℃；

步骤(5)中，所述脱卤化氢反应的反应温度为65-70℃；

步骤(6)中，所述水解反应的反应温度为110-120℃。

进一步的，

步骤(1)中，所述酰胺化反应的反应温度为118℃；

步骤(2)中，所述酰氯化反应的反应温度为83℃；

步骤(3)中，所述取代反应的反应温度为83℃；

步骤(4)中，所述酯化反应的反应温度为50℃；

步骤(5)中，所述脱卤化氢反应的反应温度为67℃；

步骤(6)中，所述水解反应的反应温度为115℃。

进一步的，

步骤(1)中，所述式I所示结构的化合物、所述邻苯二甲酸酐、所述第一有机溶剂的摩尔数比为1:0.8-1.2:20-40；

步骤(2)中，所述式II所示结构的化合物、所述二氯亚砜、所述第二有机溶剂、所述N,N-二甲基甲酰胺的摩尔数比为1:2-3:8-15:0.02-0.06；