[发明专利]一种哌嗪衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种哌嗪衍生物(4‑(4‑三氟甲基苯甲酰基)哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，以4‑羟基哌嗪为起始原料，经过上Boc、缩合、亲核取代、酰胺化得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种哌嗪衍生物(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。

技术背景

化合物(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，结构式为：

本化合物(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种制备哌嗪衍生物(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，以4-羟基哌嗪为起始原料，经过上Boc、缩合、亲核取代、酰胺化得到目标产物5，合成步骤如下：

(1)以4-羟基哌嗪为起始原料，经过上Boc保护反应得到2；

(2)把2进行缩合反应，得到3；

(3)把3进行亲核取代得到4；

(4)把4进行酰胺化反应得到5；

在一优选的实施方式中，所述的上Boc保护反应制备化合物2所用的碱选自三乙胺；所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自碳酸钾；所述的亲核反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾；所述的酰胺化反应制备化合物5所用的试剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

在一优选的实施方式中，所述的上Boc保护反应制备化合物2所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的亲核反应制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的酰胺化反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。

在一优选的实施方式中，所述的上Boc反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的缩合反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的亲核反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的酰胺化反应制备化合物5所用的温度是室温。

本发明涉及一种(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

把19g 4-羟基哌嗪加入到250ml二氯甲烷中，再加入12g三乙胺，然后缓慢加入42g二碳酸二叔丁酯，室温搅拌5小时，加入水进行萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱得到34g 4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。

(2)4-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成