[发明专利]一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及了稳定的γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物，并公开了制备该γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的方法。

背景技术

阿哌沙班羧酸衍生物，结构式如式1所示，为白色至微黄色结晶性粉末。阿哌沙班羧酸衍生物为抗血栓药物阿哌沙班酰胺键水解酸化的产物，与阿哌沙班具有相似的药理活性，化学名为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酸。阿哌沙班是一种新型口服抗凝药物，商品名为Eliquis，是一款由辉瑞与百时美施贵宝联合开发口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，临床用于接受过臀部或膝部置换手术患者的静脉血栓栓塞(VTE)事件，且出血的不良反应低于华法林。2007年，百时美施贵宝与辉瑞正式执行全球战略性合作协议，联合开发并销售抗凝血产品阿哌沙班；2011年，在欧盟27国及冰岛、挪威，阿哌沙班率先被批准用于髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，并于2013年4月正式在中国上市。

晶型(crystalline forms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。同一药物由于药物晶型的不同，其物理、化学(溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面)性质可能会有显著不同，直接影响药物的质量与药效，因此药物晶型研究也是新药研究中的重要内容之一。发明人想通过研究找到化学性质稳定，易于制备不同剂型或具有更高活性的阿哌沙班羧酸衍生物新晶型。

发明内容

本发明为了实现一种阿哌沙班羧酸衍生物新的γ晶型及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是:

一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时,其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。

所述的当阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，10.31±0.2°，12.5±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，20.0±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰。

所述的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质的红外光谱进行分析时在3406、3103、3082、3060、3025、3000、2923、2849、1942、1869、1601、1583、1542、1493、1452、1373、1328、1312、1180、1154、1069、1029、907、841、757、699、547cm^-1处有吸收峰存在，其中3406、3103、3025、3000、2923、2849、1942、1583、1542、1373、1029、841、757、699、547cm^-1峰为阿哌沙班羧酸衍生物呈现γ晶型特征的吸收峰位置。

一种γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的制备方法，向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入混合溶剂，加热回流，溶解后加入活性炭，搅拌后抽滤，收集滤液，滤液浓缩后放入冰箱中冷却静置，然后在环境温度4℃～8℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下结晶获得阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质。

本发明中，在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰中，“±0.2°”表示特征峰位置所允许的合理测量误差范围。

本发明的有益效果是：

本发明提供的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质经初步抗血栓药效测试，对血栓素模拟物诱导血小板聚集的体外模型有明显的抗凝效果。

说明书附图

图1为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的粉末X射线衍射图谱。

图2为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的红外吸收光谱图。

图3为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的高分辨质谱。

图4为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的核磁共振氢谱图。

图5为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的核磁共振碳谱图。