[发明专利]喷雾干燥法制备低水分磺达肝癸钠原料药

说明书

本发明公开了使用喷雾干燥法制备低水分磺达肝癸钠原料药的方法。在喷雾干燥过程中，通过调节进口空气温度，抽气速度，出风温度，泵送速度，喷雾空气流量计，解决了磺达肝癸钠水分含量较高的问题，同时该方法与常规的冷冻干燥技术相比，具有用时短，能耗低等优点。

技术领域

本发明属于化学原料药及其制备技术领域，具体涉及使用喷雾干燥技术制备低水分磺达肝癸钠原料药的方法。

技术背景

磺达肝癸钠是一种化学合成的新型选择Xa因子抑制剂，是以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物。磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，它选择性抑制因子Xa，通过非共价键与AT的活化部位特异性结合，加速因子Xa复合物形成约340倍，导致因子Xa的快速抑制，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成，之后磺达肝癸钠释放再与其它抗凝血酶分子发生作用。

与UFH和LMWH相比，磺达肝癸钠具有无可比拟的先天优势：未见纤维蛋白溶解活性或凝血时间改变；作为化学合成药物，不会存在分子特性不稳定和污染等问题，也不必担心原料的短缺；具有满意的药代动力学特征，半衰期长(15～20h)；皮下注射生物利用度为100％，起效作用快；对凝血酶无直接抑制作用，不会导致肝素诱发的血小板减少症，无需监测；磺达肝癸钠皮下用药、剂量不依赖于体重，在较大的体重范围内均使用固定剂量。临床结果显示，磺达肝癸钠和市场上流通的依诺肝素钠相比疗效相当，但安全性更好，治疗费用更少，不良反应率更低。

磺达肝癸钠的分子结构如下所示：

磺达肝癸钠结构中具有羧基，氨基，磺酸基等高极性基团，容易形成结合水，磺达肝癸钠生产工艺中，使用大量氯化钠水溶液为洗脱相，在使用凝胶柱脱盐后，得到含有产品的水溶液，一般情况下，通过旋转蒸发仪减压浓缩，可以得到磺达肝癸钠固体，但是其只是去除自由水，并不能完全去除结合水，所得到的固体含水量高于20％，根据USP38标准，磺达肝癸钠原料药的含水量应低于20％；

采用冷冻干燥技术，将磺达肝癸钠溶液冻干，可使含水量将至5％-10％，但是所用时间较长(3-5天)，能耗较大。

目前，未见有报道使用喷雾干燥技术对磺达肝癸钠进行固化。

发明内容

本发明的目的是使用喷雾干燥技术，制备低含水量的磺达肝癸钠原料药，克服减压浓缩干燥及冷冻干燥技术的不足，通过使用喷雾干燥技术，可以得到含水量为3％-8％的磺达肝癸钠原料药，同时实现用时短，能耗低。

本发明公开了一种磺达肝癸钠原料药，所述磺达肝癸钠水分含量为3％-8％；

本发明公开了一种制备低水分磺达肝癸钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)、使用Sephadex G25对纯化后组分进行脱盐，得到磺达肝癸钠水溶液

(2)、设定喷雾干燥机参数，进口空气温度为110℃，抽气速度为100％，泵送速度为40％，喷雾空气流量计调为40mm

(3)、将溶液进行喷雾干燥，收集干燥后磺达肝癸钠粉末。

(4)、使用卡氏水分测定仪，测试粉末含水量。

作为优选，所述进口空气温度为110℃

作为优选，所述抽气速度为100％

作为优选，所述泵送速度为40％(5mL/min)

作为优选，所述喷雾空气流量计调为40mm

本发明所使用的喷雾干燥剂型号为：Buchi Mini Spray Dryer B-290

与现有技术相比，本发明具有的优势：