[发明专利]一种NMDA受体调控剂四肽衍生物的固相合成方法

权利要求书

1.一种NMDA受体调控剂四肽衍生物的固相合成制备方法，其包括以下步骤：

1)通过固相合成树脂的氨基与氨基保护基-AA₁-OH进行缩合偶联，脱除氨基保护基，获得NH₂-AA₁-固相合成树脂偶联物；

2)将NH₂-AA₁-固相合成树脂与氨基保护基-AA₂-OH通过三光气活化进行缩合偶联，并脱除氨基保护基，得到NH-AA₂-AA₁-固相合成树脂；

3)将NH-AA₂-AA₁-固相合成树脂与氨基保护基-AA₃-OH通过三光气活化进行缩合偶联，并脱除氨基保护基，得到NH-AA₃-AA₂-AA₁-固相合成树脂；

4)将NH-AA₃-AA₂-AA₁-固相合成树脂与氨基保护基-AA₄进行缩合偶联，获得氨基保护基-AA₄-AA₃-AA₂-AA₁-固相合成树脂，脱除氨基保护基和侧链保护基，并裂解固相合成树脂后得到NH₂-AA₄-AA₃-AA₂-AA₁-CONH₂四肽；

其中，

AA₁选自丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸或异亮氨酸；

AA₂选自脯氨酸或2-苄基-2-羧基-吡咯烷；

AA₃选自脯氨酸；

AA₄选自丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，步骤2)所述的缩合偶联是将氨基保护基-AA₂-OH与三光气共同溶解于有机溶剂中，滴加三甲基吡啶，反应完全后，加入碱剂后与NH₂-AA₁-固相合成树脂混合，并在惰性气氛下至反应完全，获得氨基保护基-AA₂-AA₁-固相合成树脂。

3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，步骤3)所述的缩合偶联是将氨基保护基-AA₃-OH与三光气共同溶解于有机溶剂中，滴加三甲基吡啶，反应完全后，加入碱剂后与NH-AA₂-AA₁-固相合成树脂混合，并在惰性气氛下至反应完全，获得氨基保护基-AA₃-AA₂-AA₁-固相合成树脂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，AA₁和AA₄独立地选自丝氨酸或苏氨酸；步骤1)和4)中所述的氨基保护基-AA₁-OH和氨基保护基-AA₄-OH的侧链羟基不保护或以tBu、Trt、TBDMS、Allyl、Bzl进行保护。

5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤1)中缩合偶联反应为将氨基保护基-AA₁-OH和缩合剂溶于有机溶剂中，并加入碱剂，再与固相合成树脂混合，在惰性气氛下至反应完全。

6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤4)中缩合偶联反应为将氨基保护基-AA₄-OH和缩合剂溶于有机溶剂中，并加入碱剂，再与NH-AA₃-AA₂-AA₁-固相合成树脂混合，在惰性气氛下至反应完全。

7.根据权利要求1所述的制备方法，氨基保护基选自Fmoc、Boc、Trt、Alloc。