[发明专利]苯并咪唑类化合物及其应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及苯并咪唑类化合物及其应用，具体涉及一种作为Pin1(肽脯氨酰顺反异构酶)抑制剂的苯并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐或水合物，及其制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其应用。

背景技术：

肿瘤的发生往往伴有细胞调节因子的异常，一些重要的细胞调节因子如CyclinD、CyclinE、β-catenin、p53等因子都是Pin1(肽脯氨酰顺反异构酶)的作用底物，因此肿瘤的发生和Pin1密切相关。

大量临床研究数据表明，Pin1在大多数人类肿瘤中过量表达，如前列腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌及黑色素瘤等。另外Pin1的表达亦与肿瘤患者的恢复及预后相关。可见Pin1的水平在肿瘤中是一个特异而广泛的指标。

现代研究认为，肿瘤的发生和发展是一个多步骤多阶段的复杂过程，Pin1过表达所导致的致癌性可能是继发于一些原癌信号的激活，相应信号的激活接着导致细胞内特定蛋白的磷酸化，而这些磷酸化的蛋白又是Pin1的底物。最终，Pin1将这些致癌信号整合并放大，并且协同这些激活的致癌途径导致细胞的恶性增殖与转化，从以上研究可以看出，Pin1实际上是致癌信号通路的催化剂。大量分子生物学及Pin1抑制剂研究表明，抑制Pin1可以同时抑制多条致癌信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，因而Pin1有望成为新的肿瘤诊断和治疗的理想靶标。

发明内容：

本发明的目的是提供新型作为Pin1小分子抑制剂的苯并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐或水合物。

本发明提供了通式Ⅰ所示的衍生物、及其药学上可接受的盐或水合物：

其中，R₁独立选自取代苯胺基、取代苄胺基、取代苯乙胺基、哌啶基或吗啉基；取代基为单取代或多取代的H、卤素、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤代(C₁-C₄)烷基、二氧亚甲基、硝基、卤代(C₁-C₄)烷氧基、对硝基苯氧基；

R₂独立选自H或(C₁-C₅)烷基；

n为1-4之间的整数。

本发明优选通式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐或水合物：

其中，R₁独立选自取代苯胺基、取代苄胺基、取代苯乙胺基、哌啶基或吗啉基；取代基为单取代或多取代的H、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、硝基；

R₂独立选自H或(C₁-C₅)烷基；

n为1-4之间的整数。

本发明优选通式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐或水合物：

其中，R₁独立选自取代苯胺基、取代苄胺基、取代苯乙胺基、哌啶基或吗啉基；取代基为单取代或多取代的H、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、硝基；

R₂独立选自H；

n为1-4之间的整数。

本发明优选通式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐或水合物：

其中，R₁独立选自取代苯胺基、取代苄胺基、取代苯乙胺基、哌啶基或吗啉基；取代基为单取代或多取代的H、卤素、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤代(C₁-C₄)烷基、二氧亚甲基、硝基、卤代(C₁-C₄)烷氧基；

R₂独立选自甲基；

n为1-4之间的整数

本发明优选通式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐或水合物：