[发明专利]一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备式(E)所示化合物、以及式(K)所示维帕他韦中间体及其类似物的制备方法。本发明方法所用物料廉价易得，工艺操作简单，中间体及产物无需柱层析分离，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉化学合成领域，具体涉及一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法。

背景技术

维帕他韦(Velpatasvir)是一种泛基因型NS5A抑制剂，它于2016年6月被美国FDA批准用于与索非布韦组成复方制剂治疗成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)1-6基因型感染，是丙肝治疗领域又一重磅型药物，商品名为Epclusa。维帕他韦结构式如下式所示：

维帕他韦是由美国吉利德公司(Gilead Sciences Inc.)开发的新型抗丙肝药物，其中9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)酮(Vel-SM1)是合成维帕他韦的重要结构片段。

WO 2013075029公开了一种Vel-SM1的合成方法，该方法以2-溴-5-氯苄溴为原料，在碳酸钾作用下与7-羟基萘满酮发生烷基化反应，得到烷基化产物，所得产物再发生Suzuki偶联得到关键中间体3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(8)。该关键中间体再与三甲基硅基乙炔反应后再酸性水解得到苯乙酮衍生物(7)，化合物7在三溴吡啶嗡作用下溴代得到Vel-SM1。该路线收率低，且2-溴-5-氯苄溴不易购买，三甲基硅基乙炔沸点低价格昂贵，使用不便，不适宜于工业化生产。WO 2013173488公开了类似的合成路线，也存在类似的问题，其中三甲基硅基乙炔与化合物8的偶联反应收率只有33％，极大地阻碍了该工艺的工业化。

WO 2013075029还公开了其它合成方法，在化合物8的基础上，将化合物8与乙烯三氟硼酸钾反应得到乙烯基化合物9，化合物9溴代得化合物10，化合物10可以由两条路线得到Vel-SM1，第一条是先将化合物10苄位羟基氧化再对羰基α位进行溴代，第二条是先将羰基α位进行溴代再将苄位羟基氧化。该路线将Vel-SM1的主要骨架搭建好以后仍然经过多个步骤才将乙酰基及溴引入骨架，且后续步骤收率不高，导致化合物8的极大浪费，势必造成Vel-SM1的高成本，从而不适宜于工业化大量生产。

WO 2014100500公开的合成路线与，WO 2013075029公开的路线一样，但是在WO2014100500的条件下化合物9溴代得到的不是苄醇10而是环氧化物12，化合物12再经过氧化及溴代得到Vel-SM1。该工艺同样存在2-溴-5-氯苄溴及三氟硼酸钾价格昂贵，先搭建母环再引入其它官能团，导致母环在后续的合成步骤中损失的问题。