[发明专利]pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的制备

说明书

本发明公开了pH响应性阿霉素‑多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的合成方法，即先由3,4‑二羟基苯基丙酸合成叔丁基‑2‑(3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯，经叔丁基‑2‑(3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酰肼，再以3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酰肼与阿霉素盐酸盐反应合成阿霉素‑多巴胺缀合物分子，并以阿霉素‑多巴胺缀合物分子与多巴胺盐酸盐合成阿霉素‑聚多巴胺前药纳米粒子。与现有技术相比，本发明为制备阿霉素‑多巴胺缀合物分子以及阿霉素‑聚多巴胺前药纳米粒子提供了一种简单而有效的途径，为获得具有pH响应性、光热治疗与化疗一体化的高分子药物载体提供了实验平台。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，尤其是涉及一种pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的制备。

背景技术

近来，光热治疗与化疗一体化已经在癌症治疗中引起广泛关注，并在临床中具有广阔的应用前景。共轭聚合物(如聚吡咯、聚苯胺)和聚多巴胺在近红外区有强烈的吸收，可以有效的把波长在650nm至1000nm的近红外光转换成热量杀死癌细胞。聚多巴胺具有良好的生物相容性和生物降解性，已成为新一代高效的有机聚合物光热治疗剂。同时，聚合物前药及其纳米药物体系已在肿瘤的化疗中得到广泛研究，并已有相关产品进入临床实验阶段。但是，聚合物前药及其纳米药物体系不仅缺乏光热转换特性，并且往往不能完全杀死和根除肿瘤。

经过对现有技术的检索，程亦云等人在题目<Multi-responsive photothermal-chemotherapy with drug-loaded melanin-like nanoparticles for synergetic tumorablation>(用于肿瘤协同消融的多重响应性的光热治疗和化疗一体化的药物装载的聚多巴胺纳米粒子)论文中(Yiyun Cheng,*Xinyu Wang,Jishen Zhang,Yitong Wang,Changping Wang,Jianru Xiao,Qiang Zhang,Biomaterials.2016,81,114-124)报道了阿霉素装载的聚多巴胺纳米粒子。但是，目前没有阿霉素-多巴胺缀合物及其聚合物前药的制备的研究。而且，上述载药纳米药物体系存在不可控的药物突释等问题，难于在临床中应用。

发明内容

本发明的目的在于克服已有技术的缺陷，提供一种新型pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的合成方法及其阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法。本发明反应条件温和、稳定，设计合理，操作简便。本发明为制备阿霉素-多巴胺缀合物分子及其阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子提供了一种切实可行的途径，为获得具有pH响应性、光热治疗与化疗一体化的高分子药物载体提供了实验平台，在癌症治疗领域具有重要的应用前景。

本发明把聚合物前药的概念与聚多巴胺相结合，设计合成了一类新型的pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物，制备了具有光热治疗和化疗一体化特性的阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子，为用于肿瘤的协同治疗体系提供了一种简单而有效的途径。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明第一方面，提供一种pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物，结构式如下：

本发明第二方面，提供pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：由3,4-二羟基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯；

步骤二：以叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼；

步骤三：以3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼和阿霉素盐酸盐合成阿霉素-多巴胺缀合物分子。