[发明专利]一种5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚辛酯的合成方法，其特征在于，将4‑氯‑2‑氨基苯甲酸与N‑溴代丁二酰亚胺经过溴代反应得到5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯甲酸，5‑溴‑4‑氯‑2‑氨基苯甲酸与氯乙酸钠经过亲核取代反应得到N‑(4‑溴‑5‑氯‑2‑羧基)苯基甘氨酸，N‑(4‑溴‑5‑氯‑2‑羧基)苯基甘氨酸再经环化脱羧反应得到1‑乙酰基‑5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚乙酯，1‑乙酰基‑5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚乙酯与辛酰氯选择性酯化反应得到5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚辛酯。本发明的5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚辛酯的合成方法，其高效、安全环保、反应总产率相对较高，因此可以用于5‑溴‑6‑氯‑3‑吲哚辛酯的大规模合成。

技术领域：

本发明属于有机合成和生物学分析检测技术领域，具体涉及一种5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的 合成方法。

背景技术：

Holt等人(Proc.R.Soc.B,1958,148,481-494)曾报道了通过以卤代苯胺、邻氨基苯甲酸、 N-(2-羧基)苯基甘氨酸取代物三种化合物作为起始物，经过不同路线合成出了一系列不同取代 的1-乙酰基-3-吲哚乙酯，接着进一步合成出不同取代的乙酸酯酶类显色底物。其中，5-溴-6- 氯-3-吲哚乙酯的合成涉及到：N-(5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸在液溴/乙酸条件下发生芳环溴代反 应(产率为78％)，得到的N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸在乙酸酐/乙酸钠/加热回流条件下 发生环化脱羧反应(产率为42％)，得到的1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯先水解脱除全部乙 酰基，再选择性地与乙酸酐发生酯化反应(产率为42％)；这三步反应总产率为14％，如式1 所示。

Rodríguez‐Domínguez等人(J.Heterocycl.Chem.,2007,44,273-275)曾报道了1-乙酰基 -5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯的另一种合成方法，即以2,4-二氯苯甲酸为起始原料，先在液溴/氯磺酸/单质硫/加热条件下发生溴代反应(产率为95％)，得到的5-溴-2,4-二氯苯甲酸在甘氨酸/碳酸 钾/铜粉/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/加热回流下发生乌尔曼(Ullmann)缩合反应(产率71％)， 得到的N-(4-溴-5-氯-2-羧基)苯基甘氨酸在乙酸酐/乙酸钠/加热回流条件下发生环化脱羧反应 (产率为64％)而最终得到；这三步反应总产率为43％，如式2所示。

Gandy等人(Org.Biomol.Chem.,2015,13,905-908)近年来又报道了1-乙酰基-5-溴-6-氯 -3-吲哚乙酯的新合成方法。该方法以4-氯-2-氟苯甲醛为起始物，依次经过与盐酸羟胺的亲核 加成后脱水反应(产率为84％)，与氨基乙酸乙酯盐酸盐的缩合反应(产率为72％)，与溴化 铵、双氧水的芳环溴代反应(产率为81％)，水解反应(产率为95)和最后的关环脱羧反应 (产率为88％；注：未经过重结晶)而得到目标物；这五步反应总产率为41％，如式3所示。

Agban等人(Eur.J.Med.Chem.,1990,25,697-699)报道了多种3-吲哚羧酸酯的合成，但 其仅仅涉及由多种1-乙酰基-3-吲哚乙酯(但无1-乙酰基-5-溴-6-氯-3-吲哚乙酯)到多种3-吲 哚羧酸酯的一步反应，并且都没有给出产率，也没有合成5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯。

上述合成研究中存在以下问题：5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成路线及其具体制备过程未见 报道；对于中间体的合成，溴代反应时，使用高毒性液溴作为溴代试剂，乙酸、氯磺酸等溶 剂难回收，易导致产生的污染物多；其他某些步骤反应或者中间体反应路线总产率偏低等等。

发明内容：

本发明的目的是提供一种比较高效和安全环保、反应总产率相对较高的5-溴-6-氯-3-吲哚 辛酯的合成方法。5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯当前在微生物检测领域里通常用作检测含特异性辛酸 酯酶的沙门氏菌的显色底物(或显色探针)。