[发明专利]一种高收率头孢洛林酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种高收率头孢洛林酯的制备方法，该方法通过晶浆悬浮液的制备、结晶料液的配制，采用反向结晶的方式，过滤、干燥得到头孢洛林酯(fikg.1)。本发明简化了工艺、减少废水废气排放，节约成本；采用反向结晶法，操作简便，适合工业化生产；产品纯度高、收率高，稳定性好。

技术领域

本发明涉及一种高收率头孢洛林酯的制备方法，属于头孢菌素制备方法技术领域。

背景技术

头孢洛林酯由日本武田制药(Takeda Pharm aceutical)公司开发，美国ForestLaboratories(Cerexa)公司获得市场授权，于2010年10月29日经美国药品食品管理局批准上市，是头孢洛林的前药(即N-磷酰化头孢洛林)，属于第五代头孢菌素类抗菌药。该药用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)，包括甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)感染。头孢洛林酯是广谱头孢菌素类抗菌药物，临床前研究和临床研究数据显示头孢洛林酯对包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、MRSA在内的大多数耐药革兰阳性菌、革兰阴性厌氧菌、革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，并对耐青霉素肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、大肠杆菌等常见革兰阴性菌也具有杀菌作用，但对铜绿假单胞菌、不动杆菌、产碱杆菌属敏感性低。

头孢洛林酯化学名称为：(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸盐，结构式如下(简称fikg.1)：

目前，对于fikg.1化合物的合成方法，国内文献鲜有报道，武田制药公司已经申请了专利WO0214333、US2004023943、EP1310502、CN1462275对该药物进行保护，主要合成方法如下：

含结构式fikg.2的化合物在注射用水和冰醋酸(注射用水与冰醋酸按照一定体积比1:1混合)的混合液中溶解，通过超声或加入晶种析晶，得到头孢洛林酯(fikg.1)，收率在65％-70％，同时注射用水可用5％的葡萄糖水溶液及20％的甘露醇水溶液代替，收率在50％-75％；或者，用含结构式fikg.2的化合物先成盐，后在注射用水和冰醋酸(注射用水与冰醋酸按照一定体积比1:1混合)的混合液中溶解，加入晶种析晶，得到头孢洛林酯(fikg.1)，成盐剂包括醋酸钠、氨水和醋酸铵，收率在50％左右。专利报道的上述制备方法结晶时间较长，收率较低，如果先转成钠盐再结晶，则可能会造成辅料的浪费，最终影响产品的收率。

专利文献CN104163803A中公开了一种头孢洛林酯的制备方法，含结构式fikg.2的化合物在水相中与2M醋酸钠成盐，加入醋酸和1M硫酸结晶即得。该制备方法中用到醋酸钠和硫酸，先转成钠盐再结晶，生产过程操作步骤较多，还可能会造成辅料的浪费，不够环保等。

迄今为止，还未见其他头孢洛林酯的制备方法的报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种高收率头孢洛林酯的制备方法，即采用反向结晶法制备头孢洛林酯，简化了工艺步骤，减少废水废气排放，缩短了结晶时间，并且所制备的头孢洛林酯收率高，纯度高，适合工业化生产。

术语说明：

头孢洛林酯：化学名是(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸盐，结构式如下(简称fikg.1)，结构式如下所示；