[发明专利]一种兼具促进骨形成和抑制骨吸收作用的二氧化钛纳米管及其制备方法

说明书

技术领域

本发明提供一种兼具促进骨形成和抑制骨吸收作用的二氧化钛纳米管及其制备方法。属于生物医学材料领域，涉及一种利用旋转涂布层层自组装技术在负载辛伐他汀的二氧化钛纳米管表面构建壳聚糖/明胶多层膜的方法，属于钛材表面功能化的方法。

背景技术

钛材由于具有良好的机械性能和生物相容性，而被广泛作为骨组织植入材料应用于生物医学领域。但在植入初期，因其存在生物惰性，缺乏诱导骨生成潜能，导致钛基植入体与周边自然骨组织的整合性差，植入体容易松动并引发骨溶症。尤其对于患有骨质疏松症的老年患者，骨移植手术是一个巨大的挑战。

Park和Oh等通过模拟自然骨的纳米结构，在钛材表面构建二氧化钛纳米管结构并证实具有良好的促成骨作用（Park, 2009, Small& Oh, 2009, Proceedings of the National Academy of Sciences）。二氧化钛纳米管因重复性好、简单易行且具有独特的纳米拓扑结构，可作为负载药物、生长因子等的载体在生物医学工程领域得到广泛应用。

辛伐他汀作为他汀类药物已被广泛应用于临床领域，可有效降低血浆胆固醇水平，治疗心血管疾病。近年，研究表明辛伐他汀可促进骨形成和抑制骨吸收，成为临床常见的骨类病症治疗药物，并且有很大的开发潜力。目前，Jegal和Pullisaar等研究发现负载辛伐他汀的支架材料能促进成骨分化，进而提高骨整合性（Jegal, 2016, Macromolecular Research&Pullisaar, 2009, Biochemical & Biophysical Research Communications）。但是如何有效地控制辛伐他汀药物释放，避免浓度不适引起炎症反应，仍是一大挑战。

层层自组装技术是基于聚阳离子和聚阴离子交替沉积制备聚电解质自组装多层膜的技术。壳聚糖和明胶因具有良好的生物相容性而分别作为多聚阳离子和多聚阴离子。随着多层膜结构的不断降解，所负载的药物释放，进而引起细胞生物学反应。

发明内容

本发明的目的是要提供一种兼具促进骨形成和抑制骨吸收作用的二氧化钛纳米管及其制备方法，其利用二氧化钛纳米管的管状结构装载辛伐他汀，并在其表面构建多层膜，随着多层膜结构的物理降解控制二氧化钛纳米管中辛伐他汀药物释放性能。

本发明的目的是这样实现的：利用阳极氧化法合成二氧化钛纳米管，进一步利用滴加法在二氧化钛纳米管里装载药物辛伐他汀，最后利用旋转涂布层层自组装技术在负载辛伐他汀的二氧化钛纳米管上构建壳聚糖/明胶多层膜。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

a、将钛材按照常规方法进行预处理；

b、利用阳极氧化法在步骤a预处理后的钛材表面制备管径约30-100 nm的二氧化钛纳米管；

c、采用直接滴加法在步骤b制得的二氧化钛纳米管上负载辛伐他汀；

d、利用旋转涂布层层自组装技术在步骤c制得的负载辛伐他汀的二氧化钛纳米管上构建壳聚糖/明胶多层膜。

进一步，所述步骤a是将钛材剪切成(1-2) cm × (1-2) cm钛片，依次利用丙酮、无水乙醇和双蒸水超声清洗10-30 min，置于37-40℃烘箱干燥备用。

进一步，所述步骤b是以步骤a预处理后的钛片为阳极，铂片为阴极，以体积分数为50%的丙三醇溶液配制的0.27 mol/L氟化铵溶液为电解质，在10-30 V的恒定电压下电解1-3 h，将氧化后的钛片超声清洗2-5 min，干燥，最后放置于马弗炉中400-600℃条件下加热1-3 h，制得管径为30-100 nm的二氧化钛纳米管。

进一步，所述步骤c是以体积分数为50%的乙醇溶液配制的10-15 mmol/L辛伐他汀溶液。

进一步，所述步骤d是以体积分数为0.3-0.5%的醋酸溶液配制5-10 mg/mL的壳聚糖，常温搅拌并溶解；以三蒸水配制5-10 mg/mL的明胶溶液，40-50℃水浴加热使其溶解；用旋转涂布法在负载辛伐他汀的二氧化钛纳米管表面构建壳聚糖/明胶多层膜，共6-10个循环，旋转速度为 2000-4000 rpm，每层旋转时间为 20-40 s。

本发明的有益效果在于：本发明利用二氧化钛纳米管的管状结构装载辛伐他汀，并通过多层膜结构的物理降解控制辛伐他汀药物释放。实现药物缓释的目的。优点：该方法简单易行、周期短、成本较低，具有良好的应用前景。