[发明专利]一种L-高苯丙氨酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种L‑高苯丙氨酸的合成方法，属于化合物合成技术领域。本发明包括以下步骤：(1)脱水：原料与三氯化磷反应制成L‑天冬氨酸酸酐盐酸盐；(2)酰基化：以磺化石墨烯为催化剂，与苯进行付克反应；(3)还原：钯炭的催化下对羰基进行加氢反应得到L‑高苯丙氨酸盐酸盐；(4)中和：以碱水中和盐酸盐，降温结晶，离心过滤得到产品L‑高苯丙氨酸。本发明催化剂量大大减少，是底物质量的0.5％‑20％，且易于分离，酰基化产物纯度高，减小了对后续羰基还原反应的影响，最终产品纯度(HPLC)高达99.5％以上，总收率能达到90％以上，有良好的工业化生产前景。

技术领域

本发明涉及一种L-高苯丙氨酸的合成方法，具体涉及以L-天冬氨酸为起始原料，经脱水、酰基化、还原、中和反应得到L-高苯丙氨酸((S)-2-氨基-4-苯基丁酸)，属于化合物合成技术领域。

背景技术

高苯丙氨酸及其脂类是一种非天然的重要的手性氨基酸，它是目前世界上多种抗高血压新药的共同中间体，一方面可以直接用于制造依那普利、赖诺普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利等；另一方面可以通过制成双肽化合物来制造多种抗高血压药物如地拉普利、咪达普利、喹那普利等。该类氨基酸及其酯具有很好的应用前景。

高苯丙氨酸的合成方法主要有化学合成法、酶合成法和微生物合成法等。如以重组的络氨酸转氨酶或天冬氨酸转化酶为催化剂，对2-羰基-4-苯基丁酸进行催化转化制备高苯丙氨酸。虽然酶催化合成法，高效、温和，但酶对反应体系要求很高，影响因素也很多，工艺稳定性不好且生产成本很高。

目前化学合成方法有许多，如以L-苹果酸为原料、经过酐活化、与苯进行傅克酰基化反应、钯炭催化氢解、叠氮取代并还原得到目标产物(Chiralite,1996(8):418)；或者以N-保护的(S)-天冬氨酸酯，经苄基化和脱保护、脱羧反应等合成工艺过程，合成高苯丙氨酸(Tetrahedron,1989,45(19):6309)；还有以N-邻苯二甲酰亚胺-L-天冬氨酸酐为起始原料，通过与苯酰基化反应、再与氢气进行还原反应、最后与盐酸回流反应得到目标产物(Tetrahedron:Asymmetry,2000(11):2309)等等。其中大多属于探索型研究不适用于工业化生产。

目前工业生产路线主要是以L-天冬氨酸为起始原料，经脱水成酸酐、酰基化、加氢还原的线路，该方法合成路线较短，但三废量较大，费用较高，收率也不太理想。工业线路在Friedel-Crafts酰基化反应中以三氯化铝催化剂，一般来说三氯化铝先与酸酐中的氧形成络合物，使得催化剂的用量要大于底物的2倍；另一方面反应后需要加大量稀酸分解该络合物，生成大量铝离子，不可避免地产生严重污染。

为了解决现存反应体系后处理复杂和废液排放量大等缺点，长期以来，研究人员致力于开发高效、稳定、经济环保的催化剂。甲苯、苯或萘是非常稳定的芳香烃，极难发生亲电取代的酰化反应。近年来，研究者制备出不少甲苯酰化反应的催化剂，如低硅/铝比的微晶Hβ分子筛、40％PW/SiO₂等，但这些催化剂一般需要的甲苯大大过量(如大于20倍当量)、或者反应条件苛刻(如高温、高压)，并且，这些催化剂使用的金属多为贵金属，易结焦而中毒，催化寿命短，再生频繁，增加了催化剂使用成本。离子液体是近年来酰基化反应的热点，通常使用三氯化铝离子液体作为F-C酰基化反应的催化剂。但三氯化铝离子液体也存在明显的缺点，对水十分敏感，三氯化铝离子液体用量比普通催化剂的用量多得多，虽然通过多年的努力，国内外研究工作者采用HCl和CuCl₂改性等方法不断改进三氯化铝离子液体，但最重要的再生问题仍未突破，迄今为止，萃取和补铝等多种尝试仍未达到预期效果，使其很难向工业化推进。

总之，当前关于L-高苯丙氨酸的制备方法的国内外研究中，如何有效地避免传统催化剂产生的环境污染问题，筛选新型、高效的傅克酰基化催化剂仍是目前的研究热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种选择性好、成本低、高效、易于工业化的L-高苯丙氨酸的合成方法。