[发明专利]一种抗癌药物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及多金属氧酸盐药物研究技术领域，特别是涉及一种帽式极位三取代的Dawson型砷钼多金属氧酸盐抗癌药物及其制备方法。

背景技术

近年来,多金属氧酸盐(POMs)的药物化学研究取得了重要进展，其药理、生理活性已被确认，在抗病毒、抗肿瘤方面的研究异常活跃。1971年，法国科学家Raynaud首先发现Keggin型钨硅杂多阴离子能够抑制鼠纤维肉瘤病毒(MLSV),1973年，法国的Jasmin等对[NH₄]₁₇Na[NaSb₉W₂₁O₈₆]14H₂O抑制由病毒诱发的肿瘤的研究，如抑制鼠的白血病和肉瘤病毒。1988年，日本的Yamase等对同多钼酸盐三水合七钼酸六异丙基铵的抗肿瘤作用进行了深入研究，发现该化合物具有抗肿瘤活性，提出其具有抗肿瘤作用的氧化还原机理，首次提出多酸抗癌机制是同多钼酸的单电子氧化还原循环。他们设想在癌细胞中七钼(Ⅵ)酸盐首先被一种还原态的黄素单核苷酸还原成七钼(Ⅴ)酸盐，然后又重新被氧化，而癌细胞被还原。他们认为正是由于多酸的重新氧化和癌细胞的还原过程杀死了癌细胞，从而掀起了研究多核金属簇化合物的研究高潮。1992年Hill等发现有机硅取代的Keggin结构钨硅酸盐可以抑制爱滋病毒HIV-1。1995年，Yamase等发现Keggin、缺位Keggin、Wells-Dawson和Keggin夹心等结构的多钨酸盐对金黄葡萄球菌具有抗菌活性，2001年，Hill等采用计算机模拟研究了含铌的Wells-Dawson结构与HIV-1蛋白的相互作用情况。人们对多酸化合物抗病毒、抗肿瘤活性的研究给予以高度重视，进行了较为系统的研究，对不同系列不同结构的化合物，针对某一特定病毒和肿瘤瘤株进行了活性筛选，并对由此筛选出的抗病毒、抗肿瘤活性较好的化合物再进行抗其它多种病毒和肿瘤瘤株的活性研究，以期获得广谱的具有抗病毒或抗肿瘤活性的化合物。2005年，Yamase等报道了K₂₇[KAs₄W₄₀O₁₄₀]、K₁₈[KSb₉W₂₁O₈₆]和Keggin结构多钨酸盐可以抑制幽门螺杆菌。Prudent在2008年报道了POMs纳米分子作为非竞争抑制范围的蛋白激酶CK2的鉴定。Compain在2010年对含有功能化双磷酸盐配体的4-12-核钼氧酸盐配合物杀死肿瘤细胞的活性进行了报道。Menon报道了一系列新型POM纳米配合物的抗癌应用。作为纯无机物的多金属氧酸盐在药物化学领域的应用引人注目，是因为这类药物的开发将具有广泛的市场前景。通过调节配位金属的软硬度与人体生理环境相匹配的有机基团进行配位，从而达到调整分子的生物学性能，增强对生物大分子靶次级结构的识别，进而合成新型药物。

Dawson砷钼酸盐空间位阻比较大，形成其阴离子的中间体在水溶液中不稳定，长期以来很难通过前驱体法或一步合成法被制得，因此目前关于Dawson砷钼酸盐的报道仅限几例，而且大都为零维结构。事实上Dawson型多金属氧酸盐既是π电子给予体，又是π电子接受体，对于大多数金属阳离子可以提供多个配位点。特别是砷钼酸盐，存在Mo(VI)→Mo(V)的可逆氧化还原过程，其阴离子本身的极性、氧化-还原性质、表面电荷分布、形状及酸性决定了其对生物大分子靶识别可产生影响；更重要的是可以在Dawson表面共价连接与人体生理环境匹配的有机基团或稀土离子配合物来调控分子的生物学性能，增强其对大分子靶次级结构的识别，进而合成新的抗癌药物。

另一方面,含砷的配合物具有很好的抗癌、杀菌等生物功能。尤其As(III)的化合物是常用的抗癌药物，研究表明其可抑制构成细胞代谢的巯基酶系统，因而对生长迅速的肿瘤组织及胚胎组织具有抑制作用。此外三价砷剂还具有抗病原微生物作用以及抗疟作用，但其剧毒性限制了这类药品的使用。本发明将As^III引入到Dawson体系，形成稳定的多酸衍生物，既可以充分发挥其抗癌作用与多金属氧酸盐产生很好的药物协同作用，又可以将其毒性降到最低。此外过渡金属Zn的取代对多酸的生物活性起到很好的调节作用。

发明内容