[发明专利]一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法

说明书

本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法。具体而言，本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体(B)、非对映异构体(A)分离检测的方法，该方法以纤维衍生物为填充剂的色谱柱为手性色谱柱，低级烷烃与低级醇混合液为流动相，通过高效液相色谱法对替格瑞洛对映异构体(B)、非对映异构体(A)进行分离鉴定。本发明所述分离检测方法能将替格瑞洛与其异构体进行有效的分离，进而高效的控制替格瑞洛原料药和其制剂产品的质量。本检测方法具有较高的准确度和精密度，耐用性强，可用于替格瑞洛原料药及制剂的研发和生产过程中质量控制。

技术领域

本发明涉及一种替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的分离检测方法，属于药物分析领域。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇：是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板凝集抑制剂，用于急性冠脉综合征患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗的患者，可降低血栓性等心血管疾病的发生率，替格瑞洛结构如式(Ⅰ)所示：

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(D)-扁桃酸盐，如式(Ⅱ)所示，是合成替格瑞洛的起始物料，其游离碱结构存在两个手性中心，如式(Ⅲ)所示含有一个对映异构体杂质。

在进行替格瑞洛的化学合成中，由化合物Ⅱ引入一个光学异构体，即非对映异构体(异构体C)，如式(Ⅳ)，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1,2-二醇。

此外在替格瑞洛的化学合成过程中可能会产生另外一个对映异构体(异构体B)和非对映异构体(异构体A)，分别如式(Ⅴ)、式(Ⅵ)，杂质名称分别为(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1，2-二醇、(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基-5-(丙硫基)-3氢-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷1，2-二醇。

由于合成路线的原料，上述三个异构体杂质在样品中普遍存在，被列为替格瑞洛的工艺杂质，影响替格瑞洛原料药和其制剂产品的品质；同时在检测过程中替格瑞洛与其异构体杂质难以分离检测。CN 104634887 A报道了利用直链淀粉-三(3,5-二甲苯氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，正己烷与乙醇混合溶液作流动相，高效液相分离检测非对映异构体的方法，为解决分离检测替格瑞洛提供一种思路，但是前述方法仍存在其不足之处，需要加入有机酸或缓冲盐调节流动相PH值，避免峰不好、拖尾现象。如实施例1中大赛璐AD-H手性色谱柱，对替格瑞洛对映异构体的分离度不好，载量性差，结果重现性差等问题。

本发明提供了一种以纤维素衍生物为填充剂手性色谱柱，高效液相分离检测替格瑞洛对映异构体、非对映异构体的方法，可以高效的、高载样量，重现好的检测替格瑞洛对映异构体、非对映异构体。

发明内容

为了准确反映替格瑞洛原料药或制剂中对映异构体的含量，可以为质量标准的制定提供合理的依据，以便能够更好的控制和掌握产品质量，从而提高临床用药的安全性，本发明提供一种替格瑞洛及其异构体的检测方法。该检测方法具有较高的准确度和精密度，耐用性强，适合医药工业上替格瑞洛异构体的检查及质量控制。