[发明专利]丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物

说明书

本发明涉及一种包含丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物，其中所述组合物的特征在于激动剂拮抗剂活性指数(AAnAI)介于约0.7与约2.2之间；其中:

本申请为国际申请号为PCT/IB2012/002900、国际申请日为2012年12月14日，发明名称为“丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物”的PCT申请于2014年6月16日进入中国国家阶段后申请号为201280062291.6的中国国家阶段专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2011年12月15日提交的美国临时申请号61/576,233的权益。上述申请的全部教义以引用的方式并入本文中。

发明背景

阿片神经肽系统在调节情绪障碍中起到重要的作用。[Machado-Viera R.等人；Depression and Anxiety,28(4)2011,267-281]。阿片肽及其受体是用于开发新型的抗抑郁治疗的潜在候选物。内源性阿片和鸦片剂的作用受到偶合至不同的细胞内效应系统的三种受体类型(μ、δ和κ)的介导。[Berrocoso E.等人,Current Pharmaceutical Design,15(14)2009,1612-22]。因此，可以选择性且灵敏性调节一种或多种阿片受体类型的作用的药剂对于治疗受阿片系统调节的各种疾病和病症是重要的。

μ阿片系统对情绪状态具有深远的影响并且在重度抑郁症(MDD)和情绪状态变化的情形下被调节。μ阿片受体存在并密集分布在对应激物和情绪显著刺激的调节和整合的响应中所涉及的脑部区域中。这些包括皮层区域，其包括喙前扣带回、前额叶皮层[Eisenberger,Science 302,2003,290-2；Kennedy Arch Gen Psychiatry 63(11),2006,1199-208；Zubieta,Science,293 2001,311-5；Zubieta,Arch Gen Psychiatry,60(11),2003,1145-53]。在皮层下，已知μ阿片系统在对有益和非有益的显著刺激的评估和响应中所涉及的纹状体苍白球途径(伏隔核、腹侧苍白球)和相关回路(例如，杏仁核、丘脑、岛叶皮层)中具有突出的调节作用[Anderson AK和Sobel N.Neuron 39(4)2003,581-3；HorvitzJC.,Behav Neurosci.114(5),2000,934-9；Koob和Le Alcoholism Clinical&Experimental Research,2001 25(5增刊)2001,144S-151S；Napier和Mitrovic,Ann N YAcad Sci.,1999,176-201；Price 2000；Quirarte,Brain Res.,808(2),1998,134-40；Steiner和Gerfen,Exp Brain Res.,60-76,1998；Zubieta,Science,293 2001,311-5]。μ阿片受体的活化使多巴胺增加，这可能有助于抗抑郁作用，包括增强快感度和知足感，但当多巴胺的增加高于治疗抑郁症状所需时还将导致滥用。

在人中的正电子发射断层扫描(PET)研究已显示μ阿片系统在情绪调节中的功能作用。已发现体内μ阿片受体在杏仁核下颞叶皮层中的可用性与这个区域对负面情绪激发的呈现的代谢反应成反相关[Liberzon,Proc Natl Acad Sci.99(10):2002,7084-9]。在后续PET研究中，显示情绪激发在正常人受试者、SSRI反应性MDD患者与难治性抑郁症患者之间引起大脑μ活性的进一步差异[Kennedy,Curr.Psychiatry Rep.8(6),2006,437-44]。

已经假设了κ受体活化的阻断在抑郁症治疗中将具有有益的治疗作用。所述假设是基于过去二十年中主要产生的人和动物证据。下面的讨论是改编自Knoll和Carlezon,Jr.的最近评述[Brain Res.2010,56-73,2010]。μ阿片受体活化在人中导致情绪高涨，而κ阿片受体活化对情绪产生不良影响，包括烦躁不安和快感缺乏[Pfeiffer,Horm MetabRes.,18(12):1986,842-8]。