[发明专利]咔啉类化合物及其合成方法与抗乙酰胆碱酯酶活性

说明书

本发明涉及一类咔啉类化合物及其合成方法与抗乙酰胆碱酯酶活性。咔啉类化合物已被证明具有抗微生物、抗癌、抗病毒等多种生物活性，但尚未见到有关其抗乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的研究报道。本发明所涉及的咔啉类化合物分为A、B、C、D类，其中B和D类为2‑芳基咔啉盐化合物，A类和C类为2‑芳基‑3,4‑二氢咔啉盐化合物。活性测定表明，本发明所涉及的化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶具有显著的抑制活性，具有作为有效成分用于制备治疗阿尔茨海默病的药物的巨大潜力。

技术领域

本发明涉及一类化合物及其应用，具体涉及一类咔啉类化合物及其合成方法与抗乙酰胆碱酯酶活性。

背景技术

乙酰胆碱酯酶(Acetylcholine Esterase，AChE)是一种丝氨酸水解酶，为体内正常神经传导活动所必须。AChE主要生理功能是把胆碱能突触间隙内的乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)水解为乙酸和胆碱，从而终止神经冲动的传递。AChE对生理浓度的乙酰胆碱具有很强的催化效能和很高的特异性。

阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄有关的不可逆性神经退化性疾病，其主要特征是记忆力渐进性损失、语言功能下降和其他的认知能力的障碍。据估计，全世界患有AD病的人达四千多万。因此，AD病对公众健康和社会的危害是极其巨大的。现代神经病理学研究证明，AD患者的记忆力障碍和行为异常与其中枢神经系统中不同区域，尤其是大脑皮层和海马中的乙酰胆碱的水平较低有关。因此，研发治疗AD病药物的主要策略就是应用AChE抑制剂，后者通过抑制乙酰胆碱的水解可提高大脑神经系统中乙酰胆碱的水平。

目前，由美国食品和药物管理局批准的用于治疗AD病的AChE抑制剂类药物有四种：塔克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和卡巴拉丁(rivastigmine)。但是，这些药物都存在一些明显的副作用，如扰乱肠道功能、肝毒或与生物利用度有关的一些问题等。因此，研发更理想的治疗AD病的药物仍然是一个很迫切的任务。

咔啉类生物碱(Carboline alkaloids)又称哈曼生物碱(Harman alkaloids)，广泛分布于植物、动物、海洋生物和人体中。该类化合物已被证明具有抗微生物、抗癌、抗病毒等多种生物活性。基于咔啉类生物碱的抗菌活性，我们曾设计并合成了一系列新的β-咔啉化合物，并发现该类化合物对多种植物病原真菌具有优异的抑制活性(Zhu,等.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26,2413–2417)。但是，到目前为止，尚未见到有关2-芳基咔啉盐和2-芳基-3,4-二氢咔啉盐类化合物抗乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一类咔啉类化合物及其合成方法与抗乙酰胆碱酯酶活性，此类化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶具有很强的抑制活性和选择性。

本发明所采用的技术方案为：

咔啉类化合物，其特征在于：

具有如下分子结构：

A类：

B类：

C类：

D类：

其中：

R¹是氢原子、烷基、环烷基、不饱和烃基、芳基或芳杂环基、杂环烃基、含芳基或杂环芳基的脂肪烃基、酰基；