[发明专利]具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用

说明书

本发明提供了一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：本发明还提供上述具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物的联合应用组合物，以及上述的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物在制备拮抗腺苷受体的药物中的应用。本发明的具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物，能够作为腺苷受体的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因腺苷水平失常引起的病症。

技术领域

本发明涉及一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是在心血管和神经系统中，通过与特异性细胞表面受体的相互作用，调控多种生理功能。已知的腺苷受体分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。其中，A1和A3受体通过与G蛋白结合抑制腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受体则通过与G蛋白结合激活腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平升高。

在正常的生理条件下，A1腺苷受体水平是恒定的。然而，在应激条件下，如局部贫血或炎症条件下，A1腺苷受体水平会被上调。例如在人类哮喘患者的气道上皮细胞和支气管平滑肌中，A1腺苷受体被上调激活，诱导导致气道高反应性(airway hyperreactivity)、炎症和气道重构(airway remodelling)的介质和细胞因子的释放，并导致支气管组织发生支气管狭窄。因此，A1腺苷受体拮抗剂可以在炎症病症和哮喘病起到潜在的治疗效果。另外，在例如高血压、充血性心力衰竭的病症中A1腺苷受体拮抗剂也具有治疗潜能。

A2B腺苷受体亚型已在多种人和鼠科动物组织中鉴定出并调节多种生理活性。例如，腺苷和A2B受体的结合会促进内皮细胞的生长，从而刺激血管生成。但是内皮细胞的高增生会促进糖尿病性视网膜病变，而在瘤形成中血管会发生不希望的增加。因此，腺苷A2B受体拮抗剂可以缓和或预防血管过多，因而预防视网膜病并抑制肿瘤形成。在胃肠和代谢系统中，A2B腺苷受体亚型似乎与调节肝脏葡萄糖生成、调节肠运动和小肠分泌有关。因此A2B拮抗剂可能有助于治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症。此外，通过与肥大细胞的A2B受体结合可刺激I型超敏反应病症，如哮喘、枯草热、以及特应性湿疹。因此，阻滞这些腺苷受体会对这样的病症提供治疗益处。

研究发现，A3受体的激活能引发肥大细胞脱颗粒状态、并促进释放缩血管物质，导致脱敏作用和低血压应答，同时与运动的衰退、受体的脱敏有关。因此，A3受体拮抗剂已经被推荐作为抗哮喘药物进行开发。也有研究显示A3腺苷受体拮抗剂在包括心肌保护(Headrick JP等人，Vasc.Pharmacol.，2005，42，271-279；Ge ZD等人，J.Pharm.Exp.Ther.，2006，319，1200-1210)和癌症(WO200010391)的各种疾病中起到治疗作用。