[发明专利]一种合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法

说明书

本发明提供了一种合成5‑甲氧基‑4‑羟基‑2‑醛基苯硼酸频哪醇酯的方法。具体地，本发明以3,4‑二甲氧基苯甲醛为原料经过溴代得到4,5‑二甲氧基‑2‑溴苯甲醛，再脱甲基得到5‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑溴苯甲醛，然后以叔丁基二苯基硅基保护羟基得到5‑叔丁基二苯基硅氧基‑4‑甲氧基‑2‑溴苯甲醛，再以丙三醇缩醛保护醛基，然后在丁基锂的作用下与硼酸三异丙酯反应得到5‑甲氧基‑4‑叔丁基二苯基硅氧基‑2‑醛基苯硼酸，再脱硅保护基得到5‑甲氧基‑4‑羟基‑2‑醛基苯硼酸，最后与频哪醇反应成酯得到目标产物5‑甲氧基‑4‑羟基‑2‑醛基苯硼酸频哪醇酯。本发明原料易得，成本低廉，收率高，易于工业化。

技术领域

本发明属于重要医药中间体制备技术领域，涉及一种合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，特别涉及一种合成作为医药中间体的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法。

背景技术

偶联反应是一类构建碳碳键的重要反应，在有机合成领域有着极其重大的应用价值。而经典四大偶联反应Suzuki、Negeshi、Kumada、Stille反应中又以Suzuki偶联应用最为广泛。Suzuki偶联是指零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联，而芳基或烯基硼酸频哪醇酯又因为通常为固体且非常稳定的特点应用最为普遍。芳基或烯基硼酸频哪醇酯通常是通过芳基或烯基卤代物和联硼酸频哪醇酯在钯催化的条件下制备，但是这一方法存在一定的局限性，即某些底物由于电子效应等原因在形成硼酸频哪醇酯后可能会继续和另一分子的芳基或烯基卤代物发生自身偶联而得不到目标产物。

本发明中的目标产物5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯是一种重要医药中间体，但本领域技术人员采用相关底物尝试了多种和联硼酸频哪醇偶联反应均只能得到自身偶联产物。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，解决无法通过偶联反应获得合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的技术问题。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种合成5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯的方法，该方法包括以下六个步骤：

步骤1：以下述通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛为原料通过下述反应，制备通式2所示的4,5-二甲氧基-2-溴苯甲醛

步骤2：将通过所述步骤1制得的4,5-二甲氧基-2-溴苯甲醛通过下述反应脱甲基制备通式3所示的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛

步骤3：以叔丁基二苯基硅基保护羟基，将所述步骤2中制备的5-羟基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛通过下述反应制备通式4所示的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛

步骤4：对通过所述步骤3制备的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛进行缩醛保护，制备通式5所示的缩醛中间体，然后使该中间体和硼酸三异丙酯通过下述反应制备通式6所示的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸

步骤5：将通过所述步骤4制备的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸进行脱除硅保护，通过下述反应得制备通式7所示的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸

步骤6：使通过所述步骤5制备的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸与频哪醇通过下述反应生成通式8所示的5-甲氧基-4-羟基-2-醛基苯硼酸频哪醇酯