[发明专利]一种抗肿瘤药用溶液及包含其的药用组合药和用法

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种具有抗肿瘤效果的药用组合溶液及包含其的药用联用物、或组合药。本发明药用溶液、药用联用物、或组合药包含氧化氘，采用灌注灌洗、热灌注灌洗、静脉注射、动脉介入注射、鞘内注射和瘤内瘤周注射等方法使用，用于肿瘤治疗，使用方便、毒副作用小。

技术领域

本发明属于医药领域，一种抗肿瘤药用溶液及包含其的联用药、药用组合物和用法

背景技术

根据世界卫生组织的统计报告，2014年，全世界恶性肿瘤发病1200万例，死亡850万例。因此，有效地控制恶性肿瘤，是医药工作者艰巨而迫切的任务。

目前治疗恶性肿瘤的主要采取手术、放疗和各种抗肿瘤药物化疗，这些方法各有其特点，但均存在有一定的局限性，特别是使用抗肿瘤药物进行化疗时，药效常不明显，如常用抗肿瘤药5-氟尿嘧啶(5-FU)的临床单药有效率仅10％。而且许多抗肿瘤药物具有较明显的毒性。毒性与剂量成正比，为提高疗效，需加大用药剂量，但药物毒性也相应增加，陷入两难境地。因此，设法增加抗肿瘤药物的疗效并减少其药物毒性是提高抗肿瘤疗效的重要方向。

许多现有抗肿瘤药物由于药物的理化性质、药动学及药效学等原因，必须采取注射方式以全身给药或局部给药。常用的载体溶液有生理盐水和葡萄糖溶液。此类溶液仅作为抗肿瘤药物的载体溶液，其本身不具备抗肿瘤功效，也不能增强其他抗肿瘤药物的药效。

氧化氘(氧化氘，英文：Deuterium oxide，分子式：D2O，分子量：20.03，CAS号：7789-20-0)可从海水中分离获得。正常成人体内含氧化氘5克左右。以狗为模型的动物实验证实：外源性氧化氘在体内浓度达到30％以上时出现毒性反应。以上述实验作为依据，理论上，成人体重60公斤计，人体内氧化氘达到18公斤时，始有毒性，人体内有氧化氘18公斤是不可能发生的。此外，美国加利福尼亚州政府在加州化学品目录中明确标示氧化氘不引起癌症和生殖发育缺陷。因此氧化氘应属于无毒物质[D.M.Czajka：Am. J.Physiol.201(1961)：357-362；California Proposition 65]。Gross P.R.等在上世纪60年代发现氧化氘有抑制细胞DNA脱氧合成酶的作用(Science133(1961)：1131-1133)。随后，Laissue等采用小鼠模型研究氧化氘抗肿瘤作用(Cancer Res.42(1982)1125-1129)。Altermatt等使用人肿瘤细胞株裸鼠荷瘤模型研究口服氧化氘在动物体内抗肿瘤作用(Cancer 62(1988)：462-466.Int.J.Cancer.45(1990)：475-480.)。近10年来，Hartmann等证实氧化氘可抑制体外胰腺癌细胞增殖(Anticancer Res.25(2005)：3407-3412)。Bahk等证实氧化氘可抑制体外膀胱癌细胞增殖(J.Ind.Eng.Chem.13(2007)：501-507)。

上述氧化氘抗肿瘤研究以体外细胞试验为主。众所周知，药物研发中，候选物在体外细胞试验中有效，而到体内有效的机率只有万之一，以体外细胞培养为模型的研究结果，成药预见性并不强。现仅有的2项动物研究都是采用传统的单纯氧化氘口服液，其为低渗溶液。作用机理是：提高体内氘元素含量，进而抗肿瘤。为达到有效的体内治疗剂量，需要动物大剂量口服氧化氘口服液。具体做法：动物试验时，用氧化氘和饮用水混合成氧化氘浓度为30％的氧化氘口服液，完全替代饮用水，供动物随意自由饮用，数日至数周后，动物体内氘元素含量达到很高的氘化状态，始有抗肿瘤效果。此氧化氘口服液有严重缺陷：1)目前临床有效的抗肿瘤治疗是多种抗肿瘤药物联合化疗，但大多数抗肿瘤药物因各种原因不能口服，因此很难将氧化氘与许多抗肿瘤药物联合使用，也就无法进行联合化疗而对病人有效治疗；2)每个人自由饮用水量不同，氧化氘随意自由口服，给药量不能量化，无法比较不同人的治疗效果，并受到消化、吸收、代谢等药代动力学因素影响，致摄入量大且药效有限，成药可能性小；3)病人需短时间内大量饮用氧化氘，难以服下，临床依从性差，费用也高；4)许多中晚期肿瘤病人已有吞咽困难或消化道手术，无法进食进水，更无法口服氧化氘。