[发明专利]A-环改造的冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类新型的A环改造的冬凌草甲素14位羟基衍生物。本发明还公开了这些A‑环改造冬凌草甲素14位衍生物的制备方法以及其在治疗肿瘤疾病中的应用。

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类新型的A环改造的冬凌草甲素14位羟基衍生物。本发明还公开了这些A-环改造冬凌草甲素14位衍生物的制备方法及其在治疗肿瘤疾病中的应用。

背景技术

冬凌草甲素是唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物冬凌草的主要活性成分，是一种四环二萜类天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、β-受体拮抗、抗氧化等广泛的生理活性(见Liu Z，Ouyang L，Peng H，et al.Cell Proliferat，2012，45，499)。冬凌草甲素具有独特的α-亚甲基环戊酮结构，这种结构已经被证实是冬凌草甲素抗肿瘤以及抗菌的活性中心，其对肿瘤的抑制作用已经在体内和体外试验中得以证实并且均具有优良的活性；冬凌草甲素具有较广的抗肿瘤谱，对多种肿瘤细胞都有很好的抑制活性。体外活性试验研究表明，冬凌草甲素对人体食管鳞癌细胞、s180、艾氏腹水癌、人肝癌BEL-7402、网织细胞肉瘤实体型、肺癌SPCA-1、乳腺癌以及白血病等肿瘤具有很好的抑制活性(见李学汤，张覃沐。药学学报，1985，20，243；王绵英，张覃沐。中国药理学报，1985，6，195)。冬凌草甲素抗肿瘤的分子机制包括细胞周期阻滞、细胞凋亡、细胞自噬以及其交叉效应，为冬凌草甲素作为未来治疗肿瘤的候选药物提供了依据(见Chunyang Li，Enqin Wang，Yan Cheng，et al.Int J BiochemCell B，2011，43，701)。

冬凌草甲素属于二萜类化合物，由于不溶于水，限制了其在临床上的应用。本课题组对冬凌草甲素C-1和C-14位分别进行结构修饰，得到了具有较好抗肿瘤活性的化合物(见ZL200710133915.X；ZL201010509348.5；ZL201110178862.X；ZL201310423035.1；JinyiXu，Jing Yi Yang，et al.Bioorg Med ChemLett，2008，18，4741)。

为寻找制备方便，并具有更强抗肿瘤活性的新药，本发明找到了一系列A-环结构改造的冬凌草甲素类新型化合物，并对其14-羟基进行了衍生化，得到了一系列的A-环改造冬凌草甲素14位羟基修饰的衍生物。

发明内容

本发明是在不破坏冬凌草甲素抗肿瘤活性中心药效团之一α-亚甲基环戊酮结构的前提下，通过对冬凌草甲素A环的1、2、3位进行结构修饰，以获得抗肿瘤活性更好的冬凌草甲素新型衍生物，并提供这些衍生物的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的。

通式I和II所示的A环改造冬凌草甲素衍生物及其光学活性体或消旋体、非对应异构体混合物，或其可药用盐：

其中，R₁、R₂、R₃可以是下列基团中的任意一个：氢原子，羟基，卤原子F、Cl、Br、I，或者三卤甲基，羰基，羟胺基，氨基，NH(CH₂)_mCH₃，NH(CH₂)_mPh，NH(CH₂)_mAr，叠氮基，磷酸酯基，磺酸基，C_1-8脂肪族酰基，C_1-8脂肪族醚，SO₂(CH₂)_mCH₃，SO₂(CH₂)_mPh，SO₂(CH₂)_mAr，取代的或者未取代的1-4个杂原子的3-7元的环烷烃基磺酰胺基，取代或者未取代的具有1-4个杂原子的5-7元芳香杂环磺酰基，糖苷基团；