[发明专利]减轻饮酒症状的方法

说明书

本申请是申请号为200880105394.X、发明名称为“减轻饮酒症状的方法”的申请的分案申请，该母案申请是2008年7月3日提交的PCT申请PCT/IL2008/000917进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及美他多辛(metadoxine)及其生理相容性功能性衍生物用于在有此需求之对象中减轻饮酒症状以及预防饮酒相关症状的方法、组合物及其用途。

背景技术

社交饮酒(饮酒，而非醉酒)在多种文化中都是一种社交规范，并且早已被认为是可以使人们更自在轻松地进行社交活动的可接受的行为。对于很多人来说，饮酒是令人放松的，当控制饮酒而不至于醉酒时，在聚会前和聚会中、在酒吧或餐厅、用餐时以及与家人和朋友一起饮酒均被视为社交饮酒的范畴。

大大过量或危险形式的饮酒(通常是长期饮酒)可对饮酒者或受饮酒者影响的其他人具有潜在的危害。例如，意在喝醉或醉酒的饮酒、受酒精影响下的酒后驾驶、精神运动和言语失去协调、一时性黑矇(blackout)、呕吐、酒精中毒以及相关的死亡被视为有害的饮酒症状和影响，其超出了社交饮酒的范畴。有利地应当避免上述这些影响以及过量饮酒的其它影响或后果。

此外，在世界范围内，普通人群的酒精滥用是常见的问题。酒精滥用和酗酒(alcoholism)导致相当多的医学问题，其被看作是新时代流行病的一部分，其中最受关注的是酒精引起的肝病、原发性和继发性营养不良以及神经元损伤(常导致死亡)。

酗酒的药物治疗方面包括具有不同作用和目的的药物使用。美他多辛是一种具有显著酒精清除特性的维生素B6-吡咯烷酮羧酸盐(也称作“吡哆醇L,2-吡咯烷酮-5羧酸盐”或“吡哆醇5-氧-2-吡咯烷酮-羧酸盐”)，其已用于治疗急性酒精中毒、中毒和某些急性酒精综合征(参见综述Addolorato等,Int.J.Immunopathol.Pharmacol.(2003)16:207-214)。长期的数据显示，美他多辛用于人类是安全的。

美他多辛能够加速酒精从血液和组织中清除，有助于恢复肝脏的功能性结构并缓解与慢性酒精中毒有关的神经心理学疾病及相关综合征。在动物研究中，美他多辛提高了乙醇的血浆清除和尿排泄，抑制了在长期酒精摄入过程中肝脏中脂肪酸酯的生成增加，降低了氧化应激并预防谷胱甘肽在肝组织中的耗竭(Antonelli等，Pharmacol.Res.Commun.(1984)16:189-197)。在脑中，美他多辛提高了豚鼠额顶叶皮层中GABA和乙酰胆碱的水平。

美他多辛是吡咯烷酮羧酸盐(pyrrolidone carboxylate,PCA)和维生素B6两个化合物之间通过成盐作用而连接于单一产物中的离子对。与PCA的配对协同提高了维生素B6的药理活性(参见例如美国专利4,313,952)。美他多辛易溶于水和胃液。该药物经口吸收迅速，且生物利用度高(60～80％)。美他多辛在人血清中的半衰期短(40～60分钟)，经口和静脉内施用无明显差异(Addolorato等，同上；Lu Yuan等，Chin.Med.J.2007 120(2)160-168)。

美他多辛在若干国家作为处方药以500mg片剂和300mg注射剂的形式销售。片剂含有500mg的美他多辛、微晶纤维素和硬脂酸镁。安瓿含有300mg的美他多辛、焦亚硫酸钠、EDTA钠盐、对羟基苯甲酸甲酯和水。

饮酒后30～60分钟，血流中出现最高水平的乙醇。由于乙醇的快速吸收，因此洗胃对于乙醇过量来说是无效的。由于乙醇与水混溶，因此它会靶向于含水丰富的组织(例如脑)，并会在该处引起人们熟知的症状。一般性饮酒将血液乙醇水平提高至约20mg/dl，这通常可在约1小时内被代谢并清除。酗酒者中乙醇脱氢酶(ADH)的上调可将乙醇的清除提高至约每小时30mg/dl。

因此需要这样的方法和组合物，其能够在任何形式的饮酒后迅速降低酒精水平并迅速恢复清醒，或者减轻或预防饮酒症状，特别是对于尚未达到喝醉水平的对象或者未表现出慢性酒精相关综合征症状的对象。理想的是，例如，可以在饮用任意量酒精的社交饮酒中或不久后进行治疗，使得饮酒者能够迅速变清醒以足够进行合法驾驶。还需要更好的针对急性和慢性酒精中毒及相关疾病(例如酒精中毒)的治疗和预防。

发明内容

通过提供施用美他多辛组合物以减轻或预防饮酒影响的方法，本发明解决了上述的一个或多个问题。还提供了配制成持续释放或受控释放形式的美他多辛组合物(其任选地还包含立即释放组分)，以及使用本发明所述的持续释放或受控释放美他多辛制剂的方法。