[发明专利]一种己酸衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种己酸衍生物的制备方法。本发明提供了一种己酸衍生物IV的制备方法，包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，惰性气体保护下，将化合物III与碘化试剂进行亲核取代反应，得到己酸衍生物IV。采用本发明的己酸衍生物IV仅两步就可以制备得到布瓦西坦，合成路线短、反应条件温和、后处理简单、反应收率高、生产成本低。而且反应过程不发生消旋，通过结晶而不是手性高压液相制备柱进行进一步纯化，可以将布瓦西坦I的手性纯度进一步提高到de值大于99.80％，同时布瓦西坦I的其他单杂小于0.1％，达到API级别，适合于工业化生产。。

技术领域

本发明涉及一种己酸衍生物的制备方法。

背景技术

布瓦西坦I是西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合而发挥抗癫痫作用。比利时制药巨头优时比(UCB)公布的癫痫药物布瓦西坦一项为期12周的III期研究的数据表明，布瓦西坦可显著降低部分性发作频率并改善反应率。研究中布瓦西坦耐受性与既往研究一致。优时比于2015年分别向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交布瓦西坦的新药申请和上市许可申请并已经获批，布瓦西坦成为UCB旗帜性癫痫专营权中的第3个上市产品，该公司正在开展后期研究，寻求批准该药用于儿科患者，同时作为成人患者的单药疗法。

布瓦西坦I可以由多种方式制备得到，如文献Journal of Medical Chemistry,2004,47(3),530-549和专利文献WO2005028435、WO2007031263、WO2007065634等，通常合成路线为五到十多步，但是最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率低、损失大、成本高、无法大规模生产，因此，寻找一种收率高、反应步骤短、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的布瓦西坦I的合成方法是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布瓦西坦的合成方法反应步骤长、总收率低、后处理步骤繁琐、制得的产品纯度低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种己酸衍生物的制备方法。采用本发明的中间体制备布瓦西坦，反应步骤短、反应总收率高、后处理步骤简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了所述的己酸衍生物IV的制备方法，其包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，惰性气体保护下，将化合物III与碘化试剂进行亲核取代反应，得到己酸衍生物IV即可；

所述的己酸衍生物IV的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：

在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的惰性气体优选氮气和/或氩气。

在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。

在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选6mL/g～10mL/g，例如7.8mL/g。

在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的碘化试剂优选单质碘、N-碘代琥珀酰亚胺和三甲基碘硅烷中的一种或多种，进一步优选三甲基碘硅烷。

在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的碘化试剂与所述的化合物III摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2，例如1。

在所述的己酸衍生物IV的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选20℃～30℃。