[发明专利]一种瑞巴派特合成新工艺

说明书

本发明公开了一种瑞巴派特合成新工艺。本发明以甘氨酸甲酯为起始原料，然后经过酰胺化、氯代得氯代亚胺中间体，氯代亚胺中间体与溴甲基喹诺酮反应，然后水解得瑞巴派特。本发明具有起始原料廉价易得、反应收率高、易于工业化等优点。

技术领域

本发明涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种瑞巴派特的合成新工艺。

背景技术

瑞巴派特（Rebamipide），是一种化学式如（1）所示的喹诺酮类化合物，化学名称为：2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2(1H)-喹诺酮-4-基)丙酸，原研厂家为日本大冢制药株式会社。瑞巴派特是主动型新一代的胃粘膜保护剂，能提高胃溃疡的组织学愈合质量，并降低溃疡复发，治疗因非甾体类抗炎药(NSAIDs) 、酒精等因素引起的胃粘膜损伤有良好作用，对于未能根除H.pylori 感染的胃粘膜病变仍具有良好疗效，且是唯一兼具增加PG合成与清除并抑制自由基作用的胃粘膜保护剂，具有较高的临床应用价值。

瑞巴派特的制备方法，多个专利都有报道，通常有以下三种合成方法：方法一，日本专利JP2008-143794A公开的合成路线，双乙酰苯胺经溴代、闭环生成溴甲基喹诺酮（2），2与乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱的作用下反应生成喹诺酮丙二酸二乙酯（4），4酸性条件下脱去乙酰基和羧基得到喹诺酮氨基酸化合物（5），5与对氯苯甲酰氯反应生成瑞巴派特（1）。其反应过程如下式所示：

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方法二，溴甲基喹诺酮（2）与对氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯（7）在碱性条件下反应得到化合物8，经脱乙酰基、脱羧得到瑞巴派特，反应过程如下式所示：

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方法三，Morita等人在1991年提出，溴甲基喹诺酮（2）在三氯氧磷作用下生成化合物9，化合物9与化合物10反应得到化合物11，经开环得到化合物12，酸性条件下水解生成化合物5，与化合物6反应生成瑞巴派特。其反应过程如下式所示：

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上述三种制备方法，起始原料昂贵，生产工艺复杂，成本高，不易于工业化，生产工艺不具备市场竞争优势，本发明使用廉价原料，开发了一种原料易得、成本低、可工业化的瑞巴派特制备新工艺。

发明内容

本发明主要解决了瑞巴派特原料不易得、工艺条件苛刻、生产成本高等问题，目的是提供一种瑞巴派特的制备新工艺。

本发明采用了下列技术方案：

本发明提供了一种瑞巴派特的合成新工艺，工艺路线如下：

包括步骤如下：

1）以甘氨酸甲酯为起始原料，酰胺化反应得化合物14；

2）化合物14发生氯代反应得化合物15；

3）化合物15与化合物2发生取代反应得化合物16；

4）化合物16经水解得化合物1。

在步骤1）中，甘氨酸甲酯与对氯苯甲酰氯在碱性条件下发生酰胺化反应生成化合物14。反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲苯中的一种或它们的混合物，优选溶剂为二氯甲烷；碱选自三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种，优选三乙胺；反应温度选自0～30℃，优选5～10℃。优选工艺数据统计如下：