[发明专利]土大黄苷在制备抗肺纤维化药物中的应用

说明书

本发明涉及土大黄苷的医疗新用途，即土大黄苷在治疗抗肺纤维化药物中的应用。动物体内实验结果表明，土大黄苷可改善BLM诱导的肺纤维化程度，降低模型小鼠体内HYP水平，显示土大黄苷可用于治疗肺纤维化疾病。本发明原料来源广泛，成本低、毒副作用小，具有广泛的应用价值。

技术领域

本发明属于中药化学领域，具体地涉及土大黄苷在治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

肺纤维化(Pulmonary fibrosis, PF)是一种进行性发展的以细胞外胶原过度沉积为特征的间质性肺疾病，该病死亡率高，一旦确诊，患者的生存期限一般只有3~5年，临床上尚无有效的治疗方法。近年来研究发现，病毒感染，吸烟，逆流性食管炎，长期暴露于木屑，金属粉尘工作环境及年龄等因素，均可导致肺内上皮细胞受到损伤，并通过一系列途径启动组织的异常修复过程，最终导致纤维化的发生。肺纤维化的发病机制尚未完全明确，目前的研究认为，共同的病理改变均为肺泡上皮细胞损伤，成纤维细胞增殖和大量胶原沉着。肺纤维化的发病率在全球呈上升趋势，尽管目前在临床试验上有许多药物，但是没有有力证据显示任何一种药物能明显改善纤维化病人的病情。传统的治疗药物仍以糖皮质激素和免疫抑制剂/细胞毒药物为主，如皮质激素、硫唑嘌呤或环磷酰胺，但这些药物无显著效果，且副作用大。目前治疗的局限性迫使科研工作者和临床医生不断寻找有效的抗纤维化药物。

体内胶原代谢失衡为肺纤维化的重要病理特点之一。肺内的胶原成分主要有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和V型，Ⅰ、Ⅲ型胶原常用做反映肺纤维化的指标，Ⅳ型胶原是基底膜的主要成分，Ⅴ型胶原是肺内胶原成分之一。在肺纤维化过程中，Ⅳ型胶原首先受到损伤，基底膜完整性遭到破坏，然后以Ⅴ型胶原为中心，Ⅰ型胶原为主，Ⅲ型胶原为辅，少许Ⅳ型胶原介入的模式，大量的胶原等细胞外基质沉积，使肺纤维化过程得以启动并进行性发展。

肺纤维化是一个肺损伤和修复失衡的过程。在损伤的部位，成纤维细胞增殖分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞是分泌胶原的主要细胞，可与其他细胞和细胞因子共同参与损伤后的修复。肌成纤维细胞生理性消失是结束这一修复过程的关键。作为肌成纤维细胞的指标，若α-SMA蛋白的表达维持在比较高的水平，说明肌成纤维细胞的持续存在。若后续α-SMA 表达逐渐降低，则说明在修复过程中肌成纤维细胞逐渐消失，疾病好转。多数肺纤维化病人的组织中可以观察到炎症与纤维化并存，提示炎症反应参与了肺纤维化的形成，因此TGF-β等细胞因子在肺纤维化中的作用成为了目前研究的热点。TGF-β1被认为是最为关键的致纤维化因子，在肺纤维化发生发展的多个环节中起作用。

土大黄苷(Rhapontin)为二苯乙烯衍生物，是一种广泛存在于蓼科植物叶中的中药活性成分，具有降血脂、降血糖、抗炎、抗肿瘤、抗癌、抗菌及抗氧化等作用。

目前，有关土大黄苷的相关专利有近15余篇：主要集中在提取、分离、制备、以及在治疗溃疡性结肠炎、骨质疏松、神经病变、美白等方面的应用。尚未见报道土大黄苷的改善肺纤维化作用及其在治疗此疾病药物中用途。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术局限，提供一种疗效确切、毒副作用较小、成本低廉的治疗肺纤维化的药物。具体地涉及一种以土大黄苷为主要成分的药物及其在治疗或/和预防肺纤维化疾病中的应用。

本发明首先公开了土大黄苷的医疗新用途，即在治疗或/和预防肺纤维化药物中的应用。

本发明还提供了一种治疗或/和预防肺纤维化的药物组合物，具体它是由有效剂量的土大黄苷为活性成分，加上要学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

进一步地，土大黄苷在所述药剂中的质量百分比为5-65%。

更进一步地，土大黄苷在所述药剂中的质量百分比为15-35%。