[发明专利]还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体及其制备方法

权利要求书

1.一种还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体，其特征在于，其结构通式如下所示：

，

其中，n为5～400；m为1或2，当m为1时，R为SN-38或长春瑞滨，当m为2时，R为卡巴他赛。

2.根据权利要求1所述的还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体的制备方法，m为1，包括如下步骤：

（1）4-溴丁酸与硫脲反应，得到4-巯基丁酸；

（2）二硫二吡啶与步骤（1）得到的4-巯基丁酸反应得到含二硫键的4-(2-吡啶基二硫基)丁酸；

（3）步骤（2）得到的含二硫键的4-(2-吡啶基二硫基)丁酸与疏水性抗肿瘤药物在催化剂作用下，通过缩合得到4-(2-吡啶基二硫基)丁酸药物偶联物；

（4）步骤（3）得到的4-(2-吡啶基二硫基)丁酸药物偶联物与巯基化聚乙二醇通过巯基-二硫键交换反应，得到含有二硫键的聚乙二醇抗癌药物前体，即还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体。

3.根据权利要求2所述的还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体的制备方法，其特征在于：

步骤（1）包括以下反应步骤：将4-溴丁酸和硫脲按摩尔比1:1～1:3加入乙醇中，回流2～8小时，然后加入NaOH乙醇溶液继续回流6～20小时，冷却、过滤、溶解、乙醚洗、分液、调pH、萃取、干燥得4-巯基丁酸；

步骤（2）包括以下反应步骤：将4-巯基丁酸和二硫二吡啶按摩尔比1:1～1:5溶于甲醇中，室温下反应1～5小时，浓缩、中性氧化铝柱和硅胶柱分离、浓缩、干燥得4-(2-吡啶基二硫基)丁酸；

步骤（3）包括以下反应步骤：在缩合剂和有机胺存在下，将疏水性抗肿瘤药物和4-(2-吡啶基二硫基)丁酸按摩尔比1:1～1:3溶于DMF中，室温反应36～72小时，反应液经酸洗、中和、分液、干燥、硅胶柱纯化、浓缩、真空干燥得4-(2-吡啶基二硫基)丁酸药物偶联物；

步骤（4）包括以下反应步骤：氮气保护下，搅拌条件下将巯基化聚乙二醇逐滴加入到4-(2-吡啶基二硫基)丁酸药物偶联物的DMF溶液中，巯基化聚乙二醇与4-(2-吡啶基二硫基)丁酸药物偶联物的摩尔比为1:1～1:2，室温下反应12～36小时，浓缩、硅胶柱纯化、浓缩、溶解、过滤、冻干，得含有二硫键的聚乙二醇抗癌药物前体。

4.如权利要求1所述的还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体在制备抗结直肠癌药物或者抗乳腺癌药物中的应用。