[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的精制方法

说明书

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑【（N‑甲基‑N‑甲磺酰）氨基】嘧啶‑5‑甲醇的精制方法，所述精制方法具体步骤如下：将纯度为98%～98.5%的4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑【（N‑甲基‑N‑甲磺酰）氨基】嘧啶‑5‑甲醇粗品全部溶解于有机溶剂中；再送至蒸馏塔进行蒸馏，得到4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑【（N‑甲基‑N‑甲磺酰）氨基】嘧啶‑5‑甲醇半成品；最后将半成品送至冷凝塔浓缩得到4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑【（N‑甲基‑N‑甲磺酰）氨基】嘧啶‑5‑甲醇。本发明的优点在于：本发明通过混溶，再进行蒸馏，大大提高了4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑【（N‑甲基‑N‑甲磺酰）氨基】嘧啶‑5‑甲醇纯度，其纯度可达99.8%以上。

技术领域

本发明属于药物化合物制备技术领域，特别涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】

嘧啶-5-甲醇的精制方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin calcium）为新型的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂，是第7个进入市场的他汀类药物，是迄今为止最强效的降脂药物，被誉为“超级他汀”，主要用于治疗高酯血症和高胆固醇血症。

4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶

-5-甲醇是合成瑞舒伐他汀钙的中间体。药物合成中间体是合成原料的重要物质，其质量直接决定了原料药和最终成品的质量和疗效，因此有必要对药物合成中间体进行质量控制。在合成瑞舒伐他汀钙时，该中间体反应时，技术难度较高，比较容易引入正己烷和乙酸乙酯等杂质，而其他中间体合成过程相对比较简单，容易获得高纯度的产品。所以该中间体的纯度和杂质含量直接决定后续的合成工作与最终产品的质量。目前有关4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇质量标准研究的文献报道仅有其残留溶剂测定和含量测定，但尚无提高瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇纯度的方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙中间体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，通过有机溶剂溶解4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品，再将得到的混溶进行蒸馏，以除去4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇中的杂质，从而提高4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的纯度，纯度可达99.8%以上。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种瑞舒伐他汀钙中间体的精制方法，其创新点在于：所述精制方法具体步骤如下：

（1）将纯度为98%～98.5%的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反应器中，再向反应器中加入有机溶剂，并通过搅拌机搅拌，使4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有机溶剂中；

（2）将混溶于有机溶剂中的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸馏塔，在1-2小时内将温度升温至60～70℃，并保温蒸馏10-20min；再在20-30min内将温度升至75～80℃，并保温蒸馏10-20min，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；

（3）将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10～5℃的温度下浓缩至干，得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。